重组改构人肿瘤坏死因子和奈达铂分别胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的观察

黄晓慧，陈旻旻，何昭锜，赖朝丽

（梁平区人民医院呼吸内科，重庆 405200）

重组改构人肿瘤坏死因子和奈达铂分别胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的观察

黄晓慧，陈旻旻，何昭锜，赖朝丽

（梁平区人民医院呼吸内科，重庆 405200）

目的 观察比较重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）和奈达铂分别胸腔灌注治疗恶性胸腔积液的有效性和安全性。方法 将60例伴有恶性胸腔积液的晚期恶性肿瘤患者随机分为观察组（30例）和对照组（30例）。每组都充分引流胸水，观察组给予rmhTNF300万IU/次（d1、4、7、10），注药3～4次为1疗程；对照组，每周给予奈达铂80～100 mg/次，3～4周为1疗程。评价近期疗效、生活质量以及毒副反应。结果 治疗组有效率（80.00%）对照组（76.67%），无显著差异性（P＞0.1）；就毒副作用，治疗组和对照组分别观察统计其发生的毒副作用，主要包括骨髓抑制、肝肾毒性、恶心呕吐、疼痛，其差异不具有统计学意义（P＞0.1）。结论 rmhTN相比较于奈达铂胸腔灌注给药不能更加有效控制恶性胸水，且毒副作用、不良反应无显著差异性，两者均能提升患者生存质量、延长生命，均适合临床推荐使用。

恶性胸腔积液；重组人肿瘤坏死因子；奈达铂；化学疗法；局部灌注

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）[1]，占全部胸腔积液的1/3～1/2，是多种晚期肿瘤常见的并发症，出现咳嗽、呼吸困难、胸痛等症状，影响心肺的正常功能，进而加重病情，甚至危及患者的生命。因为MPE在肺癌患者中预后差，控制胸腔积液有助于改善患者生活质量，所以控制胸腔积液是重要任务[2]。临床上采用的治疗MPE的方法有：胸腔穿刺术，胸膜腔插管引流（该项目采用深静脉导管包行胸腔穿刺置管术）、化学性胸膜固定术和胸腔内灌注抗肿瘤剂，如：顺铂、丝裂霉素C、贝伐单抗等腔内使用，但大多效果不佳，不良反应明显、患者耐受性差、复发率高。近年来针对恶性胸腔积液的胸腔内灌注治疗的对比研究较多，多个研究表明重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性胸腔积液效果较为满意，但存在费用高昂的问题。奈达铂为新一代铂类药物，主要用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌等实体瘤，其不良反应相对于顺铂低，既往有对比研究表明奈达铂胸腔内灌注较顺铂有更好的有效性及安全性。但缺乏重组改构人肿瘤坏死因子与奈达铂的对比研究。本研究比较了重组改构人肿瘤坏死因子与奈达铂胸腔内灌注有效效和安全性，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年6月～2017年6月在重庆市梁平县（区）人民医院呼吸内科及肿瘤科住院及门诊治疗的60例伴恶性胸腔积液的晚期肺癌患者，男22例，女38例，年龄40～70岁，中位年龄64岁。纳入标准：①所有患者肺癌恶性胸腔积液经临床确诊；②体力状况尚好ECOG评分0～2分；③预计生存期≥3个月；④年龄18～70岁，性别不限；⑤肝肾功能、心功能基本正常；⑥患者或其家属对本研究知情，签署知情同意书。排除标准：①有TNF及其衍生物、铂类药物过敏史；②化疗禁忌症；③研究者认为患者不宜参加本试验的其它情况。两组患者的选择无差异统计学意义（P＞0.1）。

1.2 方法

两组患者均在彩超下进行定位明确胸水情况，采取胸腔穿刺置管（深静脉置管包）术，术后进行持续胸腔积液引流[3]，引流的速度、量适宜，至每日引流胸水量＜200 ml、复查胸腔彩超证实为少量胸腔积液。治疗方法：观察组：给予rmhTNF300万IU/次（d1、4、7、10），注药3～4次为1疗程；对照组，每周给予奈达铂80～100 g/次，3～4周为1疗程。所有患者胸腔内注药后夹管48小时后再放管引流，并在注药后2小时内每15分钟按患侧位-健侧位-仰卧位-俯卧位-直立位变换体位2次。治疗期间、治疗结束7天、治疗结束28±7天分别评价疗效、生活质量以及毒副反应。

1.3 评级标准

依照世界卫生组织（WHO）的疗效标准进行判断[4]，完全缓解（CR）：经治疗后，胸腔积液完全消失，临床症状缓解且可以维持时间＞4周；部分缓解（PR）：经治疗后，胸腔积液减少程度≥50%，临床症状缓解且维持时间＞4周；未缓解（NC）：经治疗后，胸腔积液又迅速出现，或是减少程度＜50%，并且4周内再次复发，需要再次抽液。生活质量评价：生活质量评分（QOL评分）对患者治疗后的生活质量进行评价。总分0～60分，评分越高表明患者生活质量越好。统计分析主要针对两组患者治疗后的缓解率、不良反应、生活质量改善情况。

1.4 统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件对数据资料进行统计分析，采用x2检验、轶和检验，P＞0.1为无统计学意义，P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效

对于两组患者的缓解情况，按照WHO的疗效评价标准，治疗组CR11例、PR13例、有效率为80.00%；对照组者CR10例、PR13例，有效率为76.67%。经假设检验，分析得出x2=0.0，P＞0.1，考虑两组数据的差异无统计学意义，考虑两种方法不具有明显差异性，具体资料分析结果见表1。

表1 治疗组与对照组患者疗效比较（n）

2.2 不良反应

经检验，治疗组患者和对照组患者在四种类别的毒性作用程度（骨髓抑制、肝肾毒性、恶心呕吐、胸痛）差异无统计学意义（P＞0.1），考虑两种方法不具有明显差异性，具体统计结果见表2。

表2 治疗组与对照组患者不良反应比较（n）

2.3 生活质量改善

依照QOL评分，比较患者治疗前后生活质量评分，治疗组生活质量评分改善率为36.67%，对照组生活质量评分改善率为30.3%。初步评价，两组差异不明显，经假设检验，两组患者的生活质量评分改善差异无统计学意义（x2=0.0，P＞0.1），具体结果见表3。

表3 治疗组与对照组改善率比较（n）

3 讨 论

恶性胸腔积液患者常常因为反复放胸水引起蛋白质的丢失、电解质紊乱、免疫抑制及体质下降，而导致加重病情，缩短生存率，以往胸腔内局部注入顺铂、贝伐单抗等药物治疗恶性胸水，不良反应较大，疗效也不确切。从上世纪70年代开始有临床实验观察到在肿瘤内注入TNF，具有不错的抗肿瘤效果，但是不良反应较严重，而rmTNF是TNF的衍生物，具有高效、低毒的特点[5-7]。国外有研究表明，重组改构人肿瘤坏死因子胸腔内注入治疗癌性胸水的有效率高达87%，对于复发难治性胸水仍有高达86%的有效率；TNF-α是目前发现的具有最强抗肿瘤作用的细胞因子，是唯一一个有直接杀伤肿瘤细胞的因子，其作用机理主要为以下几点：①与TNF受体结合，进而抑制肿瘤细胞生长，还可以诱导肿瘤细胞凋亡的作用；②损伤肿瘤的血液供应系统从而导致肿瘤坏死，主要是因为它能摧毁实体瘤周围的血管上皮组织，并通过血栓的形成，阻断血液供应，最终导致肿瘤的坏死、消退和消失；③引起机体的免疫系统和肿瘤局部的炎症反应从而发挥抗肿瘤作用；④逆转肿瘤细胞的耐药性，增加对化疗药物的敏感性；⑤提升化疗药在肿瘤内的浓度[8-9]。奈达铂相较于顺铂是一种疗效好、毒副反应轻的新一代铂类抗癌药，临床前和临床试验证明奈达铂对于实体瘤有很好的疗效[10]，奈达铂水溶性高，对于顺铂耐药的非小细胞肺癌仍可起到一定的疗效。通过本研究的对比，可看到使重组改构人肿瘤坏死因子和奈达铂行恶性胸腔积液灌注治疗均能起到较好的效果，且不良反应轻微，仅奈达铂组出现II级骨髓抑制病例，予以对症处理后缓解，所以可以在临床上推广使用以上两种药物。

[1] Fang SC,ZhangHT,HuHD,eral.Effct of Endostar combined with angiopoietin-2 inhibitor on malignant pleural effusion in mice[J]. Med Oncol,2015,32(1):410.

[2] Simpson G,JudgeDJ,Management of malignant pleural effusion [J],Respirology,2015,20(1):169.

[3] 康艳霞,闵 婕,附 舰,等.重组人血管内皮抑素联合顺铂胸腔聂循环热灌注治疗肺癌合并恶性胸腔积液的疗效观察[J].现代肿瘤医学,2013,21(11):2485-2487.

[4] 中华人民共和国卫生部医政司,中国常见恶性肿瘤诊治规范(第9分册)[S].北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1991:15.

[5] 王宗林,戴天阳,詹福生,等.钾通道在重组改构人肿瘤坏死因子抑制肺癌细胞增殖中的作用[J].中国肺癌杂志,2006,9(5):399-404.

[6] 金 阳,熊先智,陶晓海,等.重组改构人肿瘤坏死因子对小细胞肺癌的干预[J].中国医院药学杂志,2006,26(3):270-272.

[7] 魏 东,苏晓姝,刘焕义,等.重组改构人肿瘤坏死因子胸腔内灌注治疗肺癌性胸腔积液[J].中国肺癌杂志,2005,8(5):474.

[8] LaskW,Giermasz,KucK,etal.Potentiation of the anti-tumor effect of actiomycin D by tumor necrosis factor-alpha in mice:correlation between in vitro and vivo results[J].Int J Cancer,2011,66(12):374-379.

[9] 束家和,周荣耀,吴丽英,等.养正消积胶囊联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌35例临床观察[J].世界中医药,2013,8(4):465-468.

[10] 房树华,钱元霞.奈达铂与其他铂类制剂药物不良反应的临床比较研究[J].中国药物警戒,2012,9(5):309-312.

本文编辑：吴 卫

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ISSN.2095-8242.2017.033.6505.02