姜黄素类化合物与肝癌细胞

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摘要：肝癌的发病率和死亡率较高，且患者预后较差。姜黄素类化合物是从中药姜科植物或姜黄中提取的多酚类物质，可选择性的作用于肝癌细胞。近年来，有关姜黄素化合物对肝癌细胞的研究日渐增多。通过综述近年来姜黄素类化合物抗肝癌作用及其机制，为相关研究提供参考。

关键词：姜黄素；肝癌；作用机制

中圖分类号：R285文献标志码：A文章编号：1007-2349（2017）08-0084-03

肝癌对人类生存健康具有严重威胁，其发病率和死亡率均居于前列，超过半数的肝癌死亡例发生于我国，患者预后较差，5年观察生存率仅为89%[1]。姜黄素类化合物为从中药姜科植物或香料姜黄中提取的一类多酚类物质，主要包括姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素等，药理作用广泛，如抗炎、抗氧化和抗肿瘤等作用[2]。由于姜黄素类化合物对正常肝细胞的毒副作用小，能选择性的作用于肝癌HepG2，SMMC7721，BEL7402，Huh7等细胞[3]，使得该类化合物对肝癌细胞的研究成为热点。本文就近年来姜黄素类化合物对肝癌细胞的作用及其机制进行综述，为姜黄素类抗肝癌研究提供参考。

1诱导细胞凋亡

细胞凋亡是一种受相关酶或基因调控的高度有序化主动死亡过程，包括线粒体、死亡受体两种经典途径。姜黄素可使线粒体膜上抑凋亡蛋白Bcl-2，Survivin，TCTP，Mcl-1或促凋亡蛋白Bax等失平衡，进而降低线粒体膜电位，促进线粒体细胞色素c等释放，引起Caspases级联反应或直接作用于核内DNA，诱发肝癌细胞经线粒体凋亡。细胞内活性氧或游离钙的增加为细胞凋亡的起因之一。姜黄素可刺激肝癌细胞活性氧增加或游离钙大量释放，使线粒体膜电位下降释放凋亡相关因子，诱导细胞凋亡[4]。survivin基因在肝癌细胞中的表达被抑制，导致姜黄素类药物治疗效果下降，其原因与调节Bcl-2和Bax蛋白表达有关[5]。

细胞表面的死亡受体属于肿瘤坏死因子超家族，主要有TNFR1，Fas，DR3，DR4，DR5，DR6，NGFR等。死亡受体与配体结合，通过死亡结构域激活caspase 8继而直接或间接激活caspase 3引起细胞凋亡发生[6]。Huh7细胞经姜黄素处理后，可引起Fas和FasL的表达快速显著增加，使caspase 3活化及PARP切割[7]。

2调控细胞周期

细胞周期由细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（cyclin-dependent kinase inhibitors，CKIs）共同调控，姜黄素可抑制肝癌细周期进程，涉及上调p21Waf1/Cip1等CKIs蛋白，抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）活性和表达，起抗肿瘤作用[8]。

3抑制肿瘤侵袭与转移

细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）为具有多种功能的粘附因子，细胞粘附因子的过度表达可促进肿瘤转移和侵袭。姜黄素可下调肝癌细胞中的粘附因子ICAM-1，VCAM-1的表达水平[9]，抑制肝癌细胞中MMP-2，MMP-9的蛋白表达[10]来抑制肿瘤侵袭与转移。

4提高细胞自噬水平

细胞自噬作为一种防御机制，可清理受损的线粒体和过氧化物酶体，维持细胞正常功能，发挥抗肿瘤作用。自噬进程中自噬体的形成由自噬相关基因（autophagy-related gene，ATG）介导，且ATG可介导微管蛋白LC3-I向LC3-II转化[11]。姜黄素可以上调微管蛋白LC3的表达以及LC3-II/LC-3I比值，在自噬体的成熟及与溶酶体融合的进程中起重要作用，可增加自噬通量及自噬活性，最终使自噬体数量增加[12]。

5抑制肿瘤血管的生成

肿瘤细胞的快速生长依赖于血管的形成，新生血管为肿瘤细胞提供生长所需的养分，微血管有利于肿瘤细胞扩散转移。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促进血管内皮细胞增殖分化，抑制VEGF的表达，可起到抗癌作用。姜黄素可通过下调肝癌细胞VEGF的表达，抑制肿瘤血管生成[13]。

6改变肿瘤生长的微环境

生长迅速的肿瘤细胞会导致微环境缺氧，肿瘤细胞诱导基因表达来适应缺氧环境，如产生缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1），维持肿瘤细胞氧平衡。HIF-1基因有α和β两个亚基，其中HIF-1α基因高水平表达，与肿瘤的进展程度正相关[14]。姜黄素则可显著降低肝癌细胞中HIF-1α蛋白表达水平，从而抑制由缺氧导致的肿瘤细胞生物学行为[15]。

7抑制端粒酶的活性

抑制肝癌细胞的无限增殖和分化，可作为恶性肿瘤的治疗方法之一。端粒酶是一种维持细胞分裂增殖的合成酶，端粒酶的活性在正常细胞中表现抑制，在恶性肿瘤细胞中激活，是恶性肿瘤无限分裂增殖的原因之一[16]。姜黄素可抑制肝癌细胞端粒酶hTERT-mRNA的转录，降低端粒酶的活性[17]。[JP]

8调节肿瘤细胞的信号传导通路

细胞内存在多种细胞信号传导通路，细胞信号传导通路具有调控细胞增殖分化等生理功能，调节肿瘤细胞的信号传导通路，具有抑制肿瘤增殖分化，促进肿瘤凋亡的作用。姜黄素可调节多条肿瘤细胞信号传导通路，包括激活AMPK[18]信号传导通路，抑制p38[10]，p-ERK1/2[19]，wnt[20]，Notch1[21]，PI3K/AKT以及STAT3[22]信号传导通路，活化后的核转录因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）是细胞中重要的信号传导因子，参与细胞生长分化等多种生理功能，姜黄素亦可以抑制信号传导因子NF-κB[23]的活性，从而发挥抗肿瘤作用。

9逆转肝癌细胞的多药耐药性

肝癌多药耐药性是患者化疗差或者无效的原因之一，姜黄素类可逆转部分化疗药物的耐药性。姜黄素可逆转对Bel7402/5-FU细胞的耐药性，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，机制可能是降低耐药蛋白MRP1，LRP，P170的表达及上调PDCD5的表达[24]，还可下调P-糖蛋白和热休克蛋白70逆转耐热HepG2细胞的阿霉素耐受性[25]。

综上所述，姜黄素类化合物对肝癌细胞的作用具有靶点性，涉及多重机制，包括诱导细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭与转移、抑制肿瘤血管生成、阻断细胞的信号传导通路等。此外，还有学者从蛋白质组学整体角度研究姜黄素对肝癌细胞的作用[26]，对于药理作用复杂的中药抗肿瘤研究更具优势。随着研究者对姜黄素类药物的研究探索，姜黄素类药物作为抗癌药物，有较好的发展前景。

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