基于活血祛瘀法治疗踝关节骨髓水肿综合征的临床疗效及VEGF、HIF-1α表达的研究*

2017-08-24河北医科大学第二医院康复科

河北中医药学报 2017年4期

关键词：踝关节骨髓水肿

河北医科大学第二医院康复科

倪广晓王亚利Δ 韩娟ΔΔ 赵巧艳(石家庄 050000)

基于活血祛瘀法治疗踝关节骨髓水肿综合征的临床疗效及VEGF、HIF-1α表达的研究*

河北医科大学第二医院康复科

倪广晓王亚利Δ韩娟ΔΔ赵巧艳(石家庄 050000)

目的：研究活血祛瘀法治疗踝关节骨髓水肿综合征(AJBMES)的临床疗效,并分析其机制。方法：根据随机数字表法选取72例单侧AJBMES患者，分别纳入对照组和观察组，每组各36例。对照组予冲击波及西药塞来昔布口服治疗，观察组在口服塞来昔布的基础上根据中医辨证论治加予活血祛瘀方药内服外用，并在治疗前、后检测2组患者的血清血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)水平，并对其AOFAS踝-后足评分、Kofoed评分进行评定，同时使用MRI进行骨髓水肿面积测量，并将其进行比较分析。结果：在治疗后，对照组的治疗总有效率为86.11%，观察组的总有效率为94.44%；2组患者骨髓水肿面积及血清VEGF、HIF-1α水平均较治疗前明显降低(P<0.05)；AOFAS评分及Kofoed评分均较治疗前明显升高(P<0.05)，且观察组优于对照组(P<0.05)。结论：根据中医辨证论治结合活血祛瘀方药进行内服外用可以有效改善AJBMES的临床症状，其疗效机制可能与改善体内VEGF、HIF-1α的表达有关。

活血祛瘀法；骨痹；AJBMES；桃红四物汤；活血熏洗方；VEGF、HIF-1α；关节功能评定

骨髓水肿综合征(BMES) 是一种病因尚不明确的临床上较不常见的自限性疾病，因此容易被误诊为其他关节炎，目前BMES的病理中发现其病变骨组织存在过度灌注，造成踝关节局部缺血低氧的情况，导致患者踝关节出现持续或逐渐加重的肿胀感甚至疼痛感，最终影响患者的行走能力。[1-4]BMES的误诊率随着MRI(磁共振成像技术)的发展逐渐下降，踝关节骨髓水肿综合征(AJBMES)的临床研究也日益增多，目前现代医学主要以易造成消化道不良反应的非甾体类抗炎药物和止痛药物为主，由于这些药物昂贵且存在肝肾损害而不适合大剂量或长期服用，因此寻找一种价廉又相对安全的药物治疗AJBMES尤为重要。[5-6]笔者查阅古代文献未见AJBMES病名，但是从症状入手发现AJBMES属于中医学中“骨痹”的范畴，[7-9]“痹者，痛也，不通则痛”，AJBMES患者病在骨髓，气血运行不畅，经脉瘀阻，津液聚生加重气血瘀滞的病理情况，基于中医学辨证论治和整体观，笔者采用活血化瘀经典方桃红四物汤口服联合我科活血化瘀外用熏洗方进行内外同治AJBMES，观察其临床疗效及对VEGF(血管内皮生长因子)和HIF-1α(缺氧诱导因子-1α)的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料根据随机数字表法，选取于2015年1月至2016年12月在我院骨科就诊的单侧AJBMES患者72例，将所选取的患者按就诊先后顺序分别纳入对照组和观察组，每组各为36例。其中对照组年龄20～55岁，平均年龄(38.61±12.43)岁；平均病程 (7.43±2.38) 月；观察组年龄20～54岁，平均年龄(37.84±12.77)岁；平均病程 (6.89±2.26) 月。2组患者在年龄、性别、病程、病情轻重等方面，差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准[10-12](1)西医诊断标准: 根据2012年人民军医出版社出版的《实用骨科学》第4版中关于踝关节骨髓水肿的相关内容制定本研究的诊断标准。(2)中医诊断标准：根据《中药新药临床研究指导原则》及《中医病证诊断疗效标准》中“骨痹”相关内容，制定本研究的中医证候诊断及疗效标准。

1.3 纳入标准 (1)符合上述西医诊断标准和中医诊断标准中瘀血阻滞者; (2)年龄20～55岁间，病变部位为单侧踝关节者；(3)踝关节发生持续性肿胀、疼痛时间>2个月及以上，且踝关节活动受限；(4)经踝关节MRI检查，符合骨髓水肿改变者；(4)经过本院伦理委员会审核通过，同时签署治疗知情同意书者。

1.4 排除标准 (1)不符合本研究诊断标准和纳入标准者；(2)经过MRI检查发现合并其他病变者，如骨折、肿瘤、感染、其他关节疾病者；(3)合并有全身重大脏器疾病、肝肾功能严重异常、精神疾病或过敏体质者；(4)妊娠或哺乳期妇女者。

1.5 脱落(剔除)标准 (1)在治疗期间使用规定以外药物影响疗效评定者；(2)不耐受或无法坚持治疗，或治疗期间出现药物过敏反应者；(4)因故或发生严重并发症需要中途退出者。

1.6 治疗方法 (1)对照组：使用冲击波治疗仪(瑞士MASTERPULS MP100体外冲击波治疗仪系统)进行治疗。根据患者治疗前MRI显示水肿区域，结合体表疼痛部位来选择冲击点，做出标记后涂上耦合剂，选择冲击频率1～15 Hz，压力1～4 bar，强度0.18～0.23 Mj/mm2，冲击次数1 000次。治疗过程中随时根据患者的疼痛情况，进行压力的调整。每5 d治疗1次，持续治疗1个月。治疗期间配合予塞来昔布胶囊(辉瑞制药有限公司，国药准字J20120063)口服，0.2 g，每日1次。(2)观察组：在对照组服用药物的基础上，根据中医辨证论治，予中药内服与外用熏洗相结合。①口服方药主要予桃红四物汤加减：桃仁、红花各10 g，当归、川芎各15 g，生地黄、赤白芍各10 g，木香5 g，牛膝15 g，地龙10 g，炙甘草6 g。加减：气滞者，加香附、延胡索；气虚者，加党参、黄芪；寒凝者，加肉桂、干姜；痰湿者，加半夏、茯苓。口服药分早晚温服100 mL，每日1次，共服用1个月。②外用熏洗方则使用我科配置的熏洗方。组成：桂枝、羌活、独活、乳香、没药、伸筋草、细辛、红花、牛膝、土鳖虫、桑寄生、补骨脂、千年健、木瓜等。外用熏洗，每日1次，共熏洗1个月。

1.7 观察指标

1.7.1 踝关节功能评定：(1)使用踝关节评分(Kofoed评分标准)对2组患者治疗前后的踝关节功能进行评定，评估内容包括疼痛、功能、活动度等方面，满分为100分，优：85～100分；良：75～85分；及格：70～74分；差：低于70分。(2)使用美国足与踝关节协会(AOFAS)的踝-后足评分系统(AOFAS Ankle Hindfoot Scale)对患者的踝关节功能进行评定，包括疼痛、功能、步行距离、步态、稳定性等9个方面，共100分。评分在90～100分为优，75～89分为良，50～74分为可，50分以下为差。

1.7.2 血液指标检测：在治疗前后分别抽取2组患者空腹外周静脉血液5 mL，使用酶联免疫吸附剂测定法(仪器：美国Molecular Devices FlexStation 3多功能酶标仪)进行血清VEGF(血管内皮生长因子)、HIF-1α(缺氧诱导因子-1α)的检测，所以操作均按ELISA试剂盒说明书严格进行，试剂盒均购自北京奇松生物科技有限公司。

1.7.3 临床疗效评定：根据中管局的《中医病证诊断疗效标准》制定本研究的疗效评价标准。痊愈：踝关节肿胀、疼痛等临床症状基本消失，关节功能基本恢复正常，踝关节功能评分为优；显效：踝关节肿痛等临床症状明显改善，踝关节活动、步态基本正常，踝关节功能评分为良及以上；有效：踝关节肿痛较治疗前有所改善，关节活动度好转，踝关节功能评分及格或可以上；无效：踝关节症状和治疗前没有明显改变，疼痛、肿胀明显，踝关节功能评分为差。

1.7.4 骨髓水肿面积测量：使用我院MRI(美国GE公司DiscoveryMR750)在治疗前后对2组患者的踝关节骨髓水肿面积进行测量，测量时取踝关节冠状位，行PDWl压脂序列，层厚4 mm，间距1.0 mm，激励次数2。记录其距、胫骨间髓水肿面积的最大平面，将其作为测量结果进行统计分析。

2 结果

2.1 2组治疗后临床疗效比较治疗后，对照组的治疗总有效率为86.11%，观察组的总有效率为94.44%，观察组明显优于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 2组临床疗效比较(例)

2.2 2组踝关节功能评分比较结果显示，2组在治疗后的AOFAS及Kofoed评分均较治疗前明显升高(P<0.05)，且观察组治疗后的提高程度高于对照组(P<0.05)。详见表2。

组别例数时间 AOFAS评分Kofoed评分对照组36治疗前4718±13645942±1713治疗后6346±1523∗△7594±1547∗△观察组36治疗前4621±13585853±1820治疗后7535±1671∗8726±1103∗

注：与治疗前比较，*P<0.05；与观察组比较，△P<0.05

2.3 2组治疗前后VEGF、HIF-1α结果比较治疗后各组的VEGF、HIF-1α水平均明显降低(P<0.05)，且观察组明显优于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 2组治疗前后VEGF和HIF-1α比较 (μg/L)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与观察组比较，△P<0.05

2.4 2组骨髓水肿面积比较在治疗前后使用MRI进行骨髓水肿面积的测量，结果显示治疗后2组患者骨髓水肿面积均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组优于对照组(P<0.05)。详见图1。

注：“*”与治疗前比较(P<0.05)； “△”与观察组比较(P<0.05)

图1 2组治疗前后骨髓水肿面积测量比较结果(mm2)

3 讨论

BMES之名最早由Wilson[13]在首次提出，主要的表现为髋、膝、踝等下肢主要的负重骨关节出现疼痛、关节方向活动受限等骨髓持续异常的临床症状，并常伴有缺血性坏死、骨性关节炎、骨质疏松症、感染等病变，导致关节损伤进一步加剧，MRI上常可见到骨髓水肿征等影像学表现。虽然学者对本病的发病机制做了一些研究，[14-16]发现AJBMES的发生可能与酗酒、创伤、滥用激素、代谢异常、局部组织缺血、下肢应力改变、高尿酸血症等原因有关，但仍缺乏足够的循证医学依据，故而对AJBMES的治疗尚存在争议。[17-18]本病根据临床表现在中医学中可归纳入“骨痹”的范畴。《素问》中提到“病在骨……骨髓酸痛……曰骨痹”，明确指出骨痹的临床特点是关节酸酸和关节疼痛；《灵枢·本脏》对“骨痹”的病因病机做了进一步的阐释，曰：“是故血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣。”说明当人体气血运行不畅、阴阳失衡的时候，会削弱筋骨的功能，运行到骨关节的灵活性；而《素问·平人气象论篇》有“脉涩曰痹”更是对《灵枢》中的观点进一步的说明，气血瘀滞阻塞，涩而运行不畅，涩而阴阳失衡，涩而关节不利，涩不通也，涩痹也。[19-21]

本病的总病机为气血瘀滞、阻塞关节，治以桃红四物汤加减，活血化瘀、通利关节；方中桃仁、红花共奏活血祛瘀之功当为君药；配以四物汤养血活血、扶正祛邪，其中以“血中之血药”而闻名的生地黄和赤白芍，[22]血依赖气的推动而不瘀滞，故配以“血中气药”的当归和川芎；木香助气行血和；牛膝、地龙助君药活血祛瘀；炙甘草调和诸药。全方共奏活血而不伤血，补血而不滞血之功效。现代医学研究中亦指出桃红四物汤能够改善骨伤科退行性病变和创伤性病变等，对骨科疾病的抗炎镇痛疗效显著；本研究结果显示活血祛瘀法能有效改善AJBMES患者的踝关节运动功能，其中活血祛瘀的桃红四物汤加减和以活血化瘀，行气止痛的药物为主的外用熏洗方，帮助AJBMES患者促进血液循环恢复踝关节功能。为进一步研究其疗效机制，笔者进一步检测了VEGF和HIF-1α的表达情况。

AJBMES在现代医学中的病理机制隶属于骨关节炎血管病理，而HIF-1α和VEGF对于血管生成具有重要的调控作用，当骨组织局部缺血将同时引起组织缺氧，由此减少了骨髓水肿区域中的骨组织及软骨组织的血流量和组织间液，促进炎症细胞浸润骨髓水肿区域，进一步影响关节软骨血液和气体交换的营养供给，加重踝关节的病变，导致局部骨细胞凋亡。有研究人员发现，[23-24]HIF-1α与VEGF的表达呈正相关，当HIF-1α表达升高时，由于其参与了VEGF的转录，导致VEGF的表达上调，当这一生物学效应发生在AJBMES，即踝关节中时，VEGF促进血管内皮的生长，通过促进成骨细胞的增殖分化和迁移，在软骨内成骨中发挥作用；同样方式促进破骨细胞的增殖分化和迁移，促进新生血管的形成，破坏软骨组织，破坏骨髓功能，加速引起骨髓水肿。本研究结果显示，在治疗前后使用MRI进行骨髓水肿面积的测量，治疗后2组患者骨髓水肿面积均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组优于对照组(P<0.05)；治疗后各组的VEGF、HIF-1α水平均明显降低(P<0.05)，且观察组明显优于对照组(P<0.05)。提示随着治疗后VEGF、HIF-1α表达水平的下降，AJBMES患者的骨髓水肿面积也下降，即AJBMES患者踝关节内缺血低氧的微循环得到改善。

由此，根据中医辨证论治结合活血祛瘀方药进行内服外用可以有效改善AJBMES的临床症状，促进踝关节运动功能的提高，降低AJBMES患者的骨髓水肿面积，这一疗效机制可能与改善体内VEGF、HIF-1α的表达有关，值得进一步进行研究后推广使用。

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(2017-07-17 收稿)

*河北省科技厅资助项目：No.132777158