超敏肌钙蛋白对维持性血液透析患者的短期预后作用

顾佳芸 沈 波 吴 炯 戴 谦 曹旻璐 陈曦旻 郭 玮 潘柏申△

(1复旦大学附属中山医院检验科, 2 肾内科 上海 200032)

超敏肌钙蛋白对维持性血液透析患者的短期预后作用

顾佳芸1沈 波2吴 炯1戴 谦1曹旻璐1陈曦旻1郭 玮1潘柏申1△

(1复旦大学附属中山医院检验科,2肾内科 上海 200032)

目的 探讨超敏肌钙蛋白(high-sensitivity cardiac troponin T,hs-cTnT)对维持性血液透析(maintainance hemodialysis,MHD)患者的短期预后作用。方法 入组296例MHD患者,回顾性分析其临床资料,患者血液透析前采集血清检测hs-cTnT和相关心血管风险标志物。随访时间总长为13个月,记录主要终点事件(全因死亡)及发生时间;用t检验、Mann-Whitney U检验和χ2检验分析比较全因死亡与生存组风险标志物之间的差异,使用X-tile计算出hs-cTnT的最佳二分位切点,绘制Kaplan-Meier生存曲线,用Logistic回归分析高危及非高危hs-cTnT之间的死亡风险比。根据hs-cTnT健康人群第99百分位点将非高危组细分为中危组和低危组来进一步评估其对MHD患者短期预后的影响。结果 MHD患者生存与全因死亡组的血清hs-cTnT水平分别为0.05 (0.03～0.07)ng/mL和0.07(0.04～0.14)ng/mL (P=0.027);hs-cTnT的最佳二分位切点为0.1 ng/mL;高危组(hs-cTnT>0.1 ng/mL)患者生存率(76.67%)显著低于非高危组(hs-cTnT≤0.1 ng/mL)患者生存率(96.62%)(P<0.05);高危组患者死亡风险较非高危组患者高7.288倍(P<0.001);在非高危人群组中,中危组(hs-cTnT>0.014 ng/mL)患者生存率低于低危组(hs-cTnT≤0.014 ng/mL)患者生存率,低危组在随访期间无死亡事件发生。结论 hs-cTnT是MHD患者死亡的独立危险因素,并可作为MHD患者短期的死亡风险分级和预后评估的有力指标。

超敏肌钙蛋白; 维持性血液透析; 危险分级; 预后评估

至2011年我国终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)患者人数已逼近3000万,ESRD患者生存期明显下降,其生存期仅为普通人群的四分之一,年死亡率约为15%～20%[1]。ESRD患者主要死亡原因是心血管疾病,占全部死亡原因的39%～45%[2]。

心肌肌钙蛋白(cardiac troponin,cTnT)是心肌损伤的特异性标志物,欧洲心脏病协会(ESC)、美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)和世界心脏联合会(WHF)均将其作为诊断心肌损伤,尤其是急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的重要生物学标志物[3]。第5代超敏肌钙蛋白T (high-sensitivity cTnT,hs-cTnT)在健康人群第99百分位点处的检测灵敏度大大提高[3],可更早地检出心肌损伤。其在正常人群中也可检出[4],并与心血管疾病风险密切相关[58]。但hs-cTnT与维持性血液透析(maintainance hemodialysis,MHD)患者心血管疾病风险之间的关系目前尚未见报道。我们以需要进行MHD的ESRD患者为研究人群,观察短期全因死亡时间的发生情况,并探讨hs-cTnT对MHD患者的短期预后的作用。

资 料 和 方 法

研究对象 选取2011年12月至2012年12月就诊于上海复旦大学附属中山医院,被诊断为ESRD并使用动静脉内瘘或长期深静脉导管的稳定透析患者共296例,其中男性184例,女性112例。患者均行标准碳酸氢盐透析,3次/周,4 h/次,透析充分,尿素清除分数Kt/v≥1.3。排除恶性肿瘤,近1个月内患急性炎症、肝硬化或活动性肝病、胃肠道出血,严重心力衰竭及其他危重症患者。

试剂与仪器 收集患者透析前空腹静脉血(空腹12 h以上),1 739×g离心分离血清后于<-80 ℃的冰箱中保存。采用日立7600全自动生化分析仪检测白蛋白(albumin,ALB)、前白蛋白(prealbumin,PA)、胆固醇(cholesterol,CHO)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、载脂蛋白A(apoproteinA,ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate amino transferase,AST)、谷氨酰基转移酶(glutamyl transferase,GGT)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase isoenzyme MK,CK-MB)、肌酐(creatinine,CREA)和尿素(urea),肾小球率过滤估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)由MDRD公式计算得出。采用罗氏Cobas e601型全自动免疫分析仪检测hs-cTnT和B型氨基端利钠肽原(NT-proBNP)。

随访及终点事件记录 我们将全因死亡作为本研究的终点事件,持续13个月,患者每次透析时均由肾内科医师随访备案,每季度进行电话随访。

统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料分布采用M(P5-P 95)表示,计数资料采用阳性例数(百分比)表示。正态分布资料的组间比较采用t检验,非正态分布资料的组间比较采用Mann-Whitney U检验,计数资料组间比较采用χ2检验。最佳切点由X-tile求得。hs-cTnT是否独立于其他影响因素与全因死亡事件相关采用二项Logistic回归进行评估,用OR值(95%CI)表示,P<0.05为差异有统计学意义。根据高危组(hs-cTnT>0.1 ng/mL)和非高危组(hs-cTnT≤0.1 ng/mL)、非高危组再细分为中危组(hs-cTnT>0.014 ng/mL)和低危组(hs-cTnT≤0.014 ng/mL)的随访情况分别绘制成Kaplan-Meier生存曲线。

结 果

MHD患者基本资料及影响预后的因素 296例MHD患者随访13个月(2013年6月至2014年7月)后,全因死亡16例(5.4%)。表1为研究人群生存组与全因死亡组的基线资料比较。两组患者在性别、年龄、ALB、PA、AST、GGT、CK-MB、UREA、ApoA、ApoB、CHO及LDL-C等方面差异无统计学意义,而在eGFR (P<0.001)、CK (P=0.030)、CREA (P=0.010)、LogNT-proBNP (P=0.001)、hs-cTnT (P=0.027)及HDL-C (P=0.026)等方面差异有统计学意义。

表1 MHD患者生存组与全因死亡组基线资料比较

aThe data could not be transformed into normal distribution,so that they were shown as M (P25,P75),and then were compared by Mann-Whitney U-test.

hs-cTnT对MHD患者全因死亡的独立预示作用 表2的单因素分析和多因素Logistic回归分析显示:将表1中的阳性结果(其中hs-cTnT以最佳二分位切点0.1 ng/mL进行分组)逐一纳入单因素Logistic回归模型中,CREA、NT-proBNP、hs-cTnT是MHD患者全因死亡的危险因素(P<0.05)。将得到的与MHD患者全因死亡相关的因素纳入多因素非条件Logistic回归模型中,结果表明hs-cTnT是MHD患者全因死亡的独立危险因素(P=0.004)。

表2 MHD患者全因死亡的单因素及多因素Logistic回归分析

高危组和非高危组生存率比较 hs-cTnT的二分位切点:使用X-tile推导出hs-cTnT的最佳切点为0.1 ng/mL。将MHD人群分为高危组和非高危组。比较高危组和非高危组间的生存率,采用Kaplan-meier生存分析法绘制生存曲线(随访期最长为13个月,图1)。低危组患者死亡率为3.38%;高危组患者的死亡率逐步上升,在随访期间内达到23.33%。

图1 高危组与非高危组MHD患者的Kaplan-Meier生存曲线

非高危组的进一步危险分层 由于我们使用的是hs-cTnT检测方法,具有更高的灵敏度,因此对非高危组进行了进一步的危险分层,以观察在非高危人群中hs-cTnT是否具有进一步区分亚风险组的能力。我们以hs-cTnT厂商推荐参考区间上限(健康人群第99th百分位点0.014 ng/mL)绘制二分位生存率曲线(随访期最长为13个月,图2)。其中中危组(hs-cTnT>0.014 ng/mL)患者在随访期间生存率为96.3%,而低危组(hs-cTnT≤0.014 ng/mL)的患者在随访期间的生存率为100%。这表明,运用hs-cTnT检测方法或许可以得到更低的切点,将非高危人群进一步分层(低危组与中危组),可以帮助临床更好地进行MHD患者个体化随访治疗(表3)。低危组可以节约更多的医疗资源,临床医师须对中危组保持跟踪随访,而对于高危组应运用更多的临床手段干预,尝试改善预后以降低死亡事件的发生则更为重要。

图2 中危组与低危组MHD患者的Kaplan-meier生存曲线

Grouphs-cTnT(ng/mL)Case(n)Mean(ng/mL)Survivalrate(%)Highrisk>0.1340.14076.67Moderaterisk≤0.1,>0.0142570.04996.62Lowrisk≤0.01450.010100.00

讨 论

需行MHD的ESRD患者发生全因死亡的概率高于普通人群。本研究最终入组296例患者,随访13个月内全因死亡率为5.4%,与其他人群心血管风险的研究结果相比[9-10],死亡率较高,这可能与本研究人群为MHD患者有关。该人群需要进行长期的血液透析治疗,对其进行血清标志物回顾性分析并研究相关危险因素,有助于高死亡风险患者的危险分层,并为进一步制定干预措施和改善预后提供有力支持。

cTnT是目前临床上常用的一项AMI血清标记物。2009年以来,新一代hs-cTnT试剂盒逐渐进入临床,极大提高了AMI的诊断敏感性,在健康人中也能检测出hs-cTnT[4]。近年来,hs-cTnT以其高度的灵敏性和组织器官特异性及较长的诊断窗口期在AMI及其他心脏疾病的诊断中显示出独特的优越性,被公认为诊断心肌梗死的优先指标[11]。Giannitsis等[12]研究认为,hs-cTnT可被应用于AMI的诊断、ACS的危险分层以及更早发现那些需要早期侵入治疗的患者。这为hs-cTnT的临床应用带来进一步的可能,可以作为人群心血管疾病风险分层的标志物。

我们使用瑞士罗氏公司第5代hs-cTnT试剂检测入组的患者血清,随访发现hs-cTnT在生存与全因死亡人群组中存在显著性差异,且是MHD患者全因死亡的独立危险因素。使用X-tile软件推导出最佳切点0.10 ng/mL,以此区分出的高危组比低危组患者的死亡率更高。这与Hassan等[13]的研究结果相似,在其研究中血液透析的患者在短期内心肌梗死及其他终点事件的发生率以及死亡率都随hs-cTnT升高而升高。

另外,由于此次实验采用的检测方法为hs-cTnT检测方法,我们以hs-cTnT厂商推荐参考区间上限(健康人群第99百分位点0.014 ng/mL)作为非高危人群中的切点,将非高危组进行了进一步的危险分层,结果显示hs-cTnT≤0.014 ng/mL的MHD患者短期死亡率为0。或许可以发挥类似于D-D二聚体的阴性排除作用。将非高危人群进行进一步分层,分为中危组与低危组,可以帮助临床医师更好地进行MHD患者的个体化随访治疗。

在此项研究中,我们选择透析前的血清标本进行检测,因为hs-cTnT会在血透后有所降低[14]。许多研究表明hs-cTnT的浓度与肾功能负相关[15-16]。那些血液透析时间长并且高酮体的人群hs-cTnT会显著降低。然而,有些学者对此仍然存在争论。我们在另一批人群中也发现了透析后hs-cTnT升高[17]。因此相关研究仍然需要进一步地探讨和开展。

本研究也存在一些不足之处:首先,本文将全因死亡作为终点事件,而未直接探究心血管终点事件与hs-cTnT之间的关系,是因为我们研究人群中发生心血管终点事件的人数过少。由于发生终点事件的人数为16例,例数较少,进行Logistic回归时对结果可能也会造成影响。在下一阶段的研究中,我们将会进一步扩大研究人群的数量。其次,我们针对非高危组MHD患者所选取的切点是hs-cTnT厂商推荐参考区间上限(健康人群第99百分位点0.014 ng/mL),低危组在短期内生存率为100%,这证明中危组中仍包括一些全因死亡风险低的患者,可以在下一阶段的研究中选取一个更好的阴性排除切点,以提高危险分层的效率。

hs-cTnT可以作为一个心血管风险标志物,将MHD患者区分为高危、中危和低危人群,以获得更好的个体化治疗。今后,我们将进一步研究hs-cTnT对MHD患者长期死亡及心血管风险的预期作用,并对我们所设立的两个切点运用前瞻性实验进行验证。

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The short-term prediction of high-sensitivity cardiac troponin T in patients undergoing maintenance hemodialysis

GU Jia-yun1, SHEN Bo2, WU Jiong1, DAI Qian1, CAO Min-lu1,CHEN Xi-min1, GUO Wei1, PAN Bai-shen1△

(1DepartmentofClinicalLaboratoryMedicine,2DepartmentofNephrology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To evaluate the short-term prediction of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) and other cardiovascular risk biomarkers in patients undergoing maintenance hemodialysis (MHD). Methods We conducted a cohort survey in 296 consecutive MHD patients whose clinical data were retrospectively analyzed.Before MHD,hs-cTnT and other relative cardiovascular biomarkers were detected.The end point (all-cause death) and time of occurring were recorded in the next 13 months.The differences between survival and all-cause death were analyzed byt-test,Mann-Whitney

test andχ2test.The best two percentile cutoff point was calculated by X-tile and the survival rate was calculated by Kaplan-Meier Logistic regression analysis was applied to analyze the odd ratio between high risk and non-high risk hs-cTnT group.Non-high risk group was divided into intermediate risk and low risk group based on the 99thpercentile of hs-cTnT in healthy population,to further evaluate its short-term prediction value for MHD patients.The short-term significance of hs-cTnT was proved to be independently associated with all-cause death by Logistic regression analysis. Results The mean value of serum hs-cTnT in survival group was 0.05 (0.03～0.07) ng/mL,while in the death group it was 0.07 (0.04～0.14) ng/mL,which had statistical significance (P=0.027).The best two percentile cutoff of hs-cTnT in MHD patients was 0.1 ng/mL.The survival rate in high risk group (hs-cTnT>0.1 ng/mL) is lower than it in non-high risk group (hs-cTnT≤0.1 ng/mL) (76.67%vs.96.62%,P<0.05).The odd ratios for high risk group and non-high risk group was 7.288 (P<0.001).Moreover,further grouping the non-high risk group by hs-cTnT=0.014 ng/mL,intermediate risk group (hs-cTnT>0.014 ng/mL) group has lower survival rate than low risk group (hs-cTnT≤0.014 ng/mL),while there wasn’t any death case occurred in the low risk group. Conclusions Hs-cTnT is an independent risk factor to all-cause death.Thus hs-cTnT can be a strong indicator of short-term prediction and prognostic evaluation.

high-sensitivity cardiac troponin T; maintenance hemodialysis; risk stratification; prognostic evaluation

国家自然科学基金面上项目(81572064);上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设项目(2015ZB0201)

R459.5,R446

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.009

2016-09-23;编辑:段佳)

△Corresponding author E-mail:pan.baishen@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81572064) and the Key Developing Disciplines of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (2015ZB0201).