大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌耐药性与抗菌药物使用强度相关性

郑 伟, 茅一萍, 韩方正, 周 宏, 翟仁旭, 曹剑梅, 赵新忠, 姜新国

(徐州医学院附属医院, 江苏 徐州 221000)

·论著·

大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌耐药性与抗菌药物使用强度相关性

郑 伟, 茅一萍, 韩方正, 周 宏, 翟仁旭, 曹剑梅, 赵新忠, 姜新国

(徐州医学院附属医院, 江苏 徐州 221000)

目的 探讨某三甲医院大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐药性、抗菌药物使用强度及二者相关性。方法 统计2013—2015年所有临床分离的大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌株的耐药率，以及碳青霉烯类、喹诺酮类抗菌药物使用强度，评估二者之间的相关性。结果 细菌耐药性与抗菌药物使用强度相关性分析结果显示，大肠埃希菌对左氧氟沙星耐药率下降与喹诺酮类抗菌药物使用强度下降有关(r=0.61，P=0.03)；肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率上升与碳青霉烯类抗生素使用强度上升有关(r=0.78，P<0.01)。结论 使用抗菌药物是细菌产生耐药性的原因之一，因此，需加强抗菌药物使用管理，减缓细菌耐药对人类健康的威胁。

大肠埃希菌； 肺炎克雷伯菌； 抗菌药物； 抗菌药物使用强度； AUD； 耐药性

[Chin J Infect Control，2017，16(7)：606-609]

肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌属于肠杆菌科细菌，是引起医院获得性血流感染、外科手术部位感染、消化道感染及社区获得性肺炎的常见致病菌[1]。国内外均有由上述致病菌引起的医院感染暴发事件的报道[2-3]，且陆续出现了对氨基糖苷类、喹诺酮类、头孢菌素类、碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌以及大肠埃希菌。细菌耐药性的出现受多种因素的影响，包括使用抗菌药物的种类、用量、疗程，以及外源性医院感染等。本文回顾性分析2013—2015年肺炎克雷伯菌以及大肠埃希菌的耐药性、抗菌药物使用强度(antimicrobial use density，AUD)趋势及两者的相关性，旨在为预防控制医院内耐药菌株的产生和传播，规范抗菌药物的使用提供依据。

1 资料与方法

1.1 微生物学资料 收集2013年1月1日—2015年12月31日所有住院患者临床分离菌株，剔除同一患者分离的重复菌株。细菌分离培养按《全国临床检验操作规程》(第3版) 进行，全部菌株均使用美国BD公司Phoenix-100全自动细菌鉴定药敏分析系统检测；药敏试验采用最低抑菌浓度(MIC)法，2013年结果判定按照美国临床实验室标准化协会(CLSI)2013年版，之后则按其2014年版标准执行。

1.2 抗菌药物使用计算指标 限定日剂量(defined daily dose，DDD)按照世界卫生组织(WHO)解剖-治疗-化学的药物(anatomical therapeutic chemical, ATC)分类系统中的抗菌药物ATC/DDD分类(2014年版)计算；AUD以平均每日每百张床位所消耗抗菌药物的DDD数(即DDDs/100人天)表示。

1.3 统计学方法 应用统计软件SAS 9.2进行数据分析。采用时间序列分析中的线性回归分析评估细菌耐药性变化趋势；Spearman相关性分析用于评价细菌耐药性及抗菌药物使用情况的相关性；均为双侧检验，P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 细菌耐药变化趋势 2013—2015年，大肠埃希菌对阿米卡星、左氧氟沙星耐药率分别从2013年1季度的24.2%、89.6%下降至2015年4季度的8.7%、72.8%，差异有统计学意义(均P≤0.01)；对庆大霉素、头孢他啶、亚胺培南的耐药率较为稳定，无明显变化(均P>0.05)，对亚胺培南的耐药率较低，2015年4季度为8.3%。见表1。肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率从2013年1季度的30.2%上升至2015年4季度的42.4%，对阿米卡星的耐药率从2013年1季度的53.4%下降至2015年4季度的19.4%，差异均有统计学意义(均P<0.05)；对头孢他啶、庆大霉素、左旋氧氟沙星的耐药率较为稳定，无明显变化(均P>0.05)。见表2。

表1 2013—2015年大肠埃希菌对抗菌药物耐药性变化趋势(%)

表2 2013—2015年肺炎克雷伯菌对抗菌药物耐药性变化趋势(%)

2.2 抗菌药物使用情况 抗菌药物总体AUD值较为稳定，最高值为2014年1季度的55.8 DDDs/100人天，最低值为2015年4季度的46.1 DDDs/100人天，下降趋势不明显(P>0.05)。2013年第三代头孢菌素AUD值较高，约为20 DDDs/100人天左右，2015年下降至10 DDDs/100人天左右(β=-1.37，P<0.05)；喹诺酮类药物AUD值2013年约为9 DDDs/100人天左右，至2015年4季度下降至3.2 DDDs/100人天；两者AUD值呈下降趋势(β=0.04，P<0.05)。大环内酯类 2013年AUD值为2～4 DDDs/100人天，至2015年上升至8 DDDs/100人天左右，呈上升趋势(β=0.69，P<0.05)；碳青霉烯类药物AUD值上升幅度较小，最低值为2013年4季度0.5 DDDs/100人天，最高值为2015年3季度1.2 DDDs/100人天(β=0.04，P<0.05)。见表3。

表3 2013—2015年AUD变化趋势( DDDs/100人天)

2.3 细菌耐药率与AUD的相关性 以细菌耐药率为因变量、AUD为自变量进行Spearman相关性分析，结果显示大肠埃希菌对左氧氟沙星的耐药率与喹诺酮类抗生素使用强度呈正相关(r=0.61，P=0.03)；肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率与碳青霉烯类抗生素使用强度呈正相关(r=0.78，P<0.01)。见图1～2。

图1 大肠埃希菌对喹诺酮类耐药率与喹诺酮类抗生素使用强度的相关性

Figure 1 Correlation between quinolones resistance ofE.coliand use intensity of quinolones

图2 肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率与碳青霉烯类抗生素使用强度的相关性

Figure 2 Correlation between carbapenemes resistance ofK.pneumoniaeand use intensity of carbapenemes

3 讨论

本次研究结果显示，该院大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌对抗菌药物耐药率与2014年CHINET监测网数据相比，普遍高于全国平均水平[4]，原因可能为该院为三级甲等医院，收治下级医院转诊患者较多，患者病情较危重、AUD较高有关。尤其是肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率呈上升趋势，高于全国平均水平的10.5%，碳青霉烯类药物是治疗革兰阴性杆菌感染，尤其是肠杆菌科细菌的最强效β-内酰胺类药物[5]，一旦出现耐药将面临无药可救的局面，说明细菌耐药性的出现是威胁该院患者健康的重要问题之一。

本文中采用AUD来评价该院住院患者暴露于抗菌药物的广度、强度[6]。研究期间，住院患者的AUD总数在50 DDDs/100人天左右波动，未呈现明显的下降或上升的变化趋势。对于AUD较高的第三代头孢菌素、大环内酯类、氨基糖苷类及头孢菌素复合制剂应当加强管理，争取进一步减少上述抗生素的使用。

本次研究值得关注的另一结果，即发现肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药变化趋势与碳青霉烯类药物的使用强度有关。在我国，肺炎克雷伯菌中的耐碳青霉烯酶菌株检出率呈逐年上升趋势，从2009年的3.2%上升至2012年的6.0%[12]。多个研究也表明耐碳青霉烯类抗生素肺炎克雷伯感染是患者发生院内死亡的独立影响因素[13-14]。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药机制主要有三种：(1)产碳青霉烯酶；(2)产ESBLs和/或AmpC酶过度表达同时合并孔道蛋白缺失；(3)青霉素结合蛋白对碳青霉烯类抗生素亲和力的改变。其中最重要的是产碳青霉烯酶，在抗菌药物的选择性压力下，碳青霉烯酶耐药基因可位于不同的移动元件，在不同种属和同种属细菌之间播散，而这种碳青霉烯酶耐药基因的水平转移是细菌耐药性迅速产生及扩散的主要原因之一。因此合理使用抗菌药物，防止耐药菌株在抗菌药物压力下的筛选则是主要的防控措施[15]。

本研究为细菌耐药的防控和抗菌药物的规范化使用提供了理论依据。但通过本次研究也发现一些AUD的变化未对细菌耐药性产生影响，多个研究也有类似发现，细菌耐药性与抗菌药物使用相关性研究结果差异较大[16-17]。究其原因，首先，细菌耐药性产生原因较为复杂，受多因素影响，抗菌药物的选择性压力只是其中的原因之一；其次，收治人群不同，也有可能造成生态学偏倚从而影响研究结果。这些问题有待进一步的研究解决。

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(本文编辑：文细毛)

Correlation between antimicrobial resistance and antimicrobial use density ofEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae

ZHENGWei,MAOYi-ping,HANFang-zheng,ZHOUHong,ZHAIRen-xu,CAOJian-mei,ZHAOXin-zhong,JIANGXin-guo
(AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege，Xuzhou221000,China)

Objective To investigate antimicrobial resistance ofEscherichiacoli(E.coli) andKlebsiellapneumoniae(K.pneumoniae), antimicrobial use density(AUD), as well as relation between antimicrobial resistance and AUD in a tertiary first-class hospital. Methods Antimicrobial resistance rates of clinically-isolatedE.coliandK.pneumoniae, AUD of carbapenems and quinolones, as well as relation between resistance and AUD in 2013-2015 were statistically analyzed.Results Correlation analysis of antimicrobial resistance of bacteria and AUD showed that the decrease in resistance rate ofE.colito levofloxacin was related to the decrease in the use density of quinolones(r=0.61，P=0.03)；increase in resistance rate ofK.pneumoniaeto imipenem was related to the increase in the use density of carbapenems(r=0.78，P<0.01). Conclusion Antimicrobial use is one of the causes of bacterial resistance, management on antimicrobial use needs to be strengthened to reduce the threat of bacterial resistance to human health.

Escherichiacoli;Klebsiellapneumoniae; antimicrobial agent; antimicrobial use density; AUD; drug resistance

2016-11-01

江苏省卫生计生委预防医学科研课题(Y2015067)

郑伟(1984-)，女(汉族)，江苏省徐州市人，主治医师，主要从事医院感染管理研究。

茅一萍 E-mail:385524376@qq.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.07.004

R378.2+1 R978.1

A

1671-9638(2017)07-0606-04