米诺环素的临床应用及研究进展

鄂桂香 田海芬

（百色市人民医院药学部，广西百色533000）

米诺环素的临床应用及研究进展

鄂桂香 田海芬

（百色市人民医院药学部，广西百色533000）

米诺环素除了抗菌作用外，米诺环素在一些临床试验方面已被证实其抗菌活性以外非抗菌作用，如抗炎、免疫调节和神经保护等。本文参阅相关文献，对米诺环素的作用机制及临床应用价值进行归纳和综述。

米诺环素；临床作用；研究进展

米诺环素又称二甲胺四环素或美满霉素，为半合成的第二代四环素类抗生素。首先由美国氰胺公司立达大药厂研制并于20世纪70年代上市，现已有胶囊、片剂、口服液等多种剂型。米诺环素具有高效性和长效性，是四环素类抗生素中作用最强者。由于其脂溶性高，在组织和体液中有较高浓度，适用于全身大部分感染。近年来，学者们主要对其药理作用和临床应用均进行了比较深入的研究，现就其进展做一综述。

1 药理作用

1.1 抗菌作用：米诺环素与核糖体30S亚单位A位上特异性结合，阻止氨基酰-tRNA与核糖体联合，阻止肽链延长和抑制细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。

1.2 抗炎作用：PLA 2是一种能催化磷脂甘油分子上二位酰基的水解酶，也是AA、前列腺素及PAF等炎症递质生成的限速酶，所产生的脂质介质在炎症和组织损伤时膜通道的活化中起关键性作用。PLA 2可分为分泌型和胞质型两种。米诺环素可抑制分泌型PLA 2，从而抑制炎症反应[1]。

1.3 神经保护作用：米诺环素发挥神经保护作用可能有以下几点：①能够抑制活化的caspase-3蛋白酶形成以及增加抗凋亡蛋白的表达，对神经系统起保护作用；②具有抗氧化应激作用，能清除自由基并通过与Fe2+进行鳌合等方式起到抗氧化作用[2]；③通过抑制小胶质细胞以及T细胞等免疫细胞的活化，炎症介质和PARP-1的表达，以及趋化因子受体的产生等作用机制来减轻脑内的炎症反应，进而对脑损伤发挥保护作用[3]；④可能与它减轻神经兴奋性毒性，减少谷氨酸的过度释放，抑制神经元内Ca2+超载有关[4]；⑤能抑制 MMPs、mRNA 蛋白有关[5]；⑥对神经元进行修饰并促进神经元生长发育[6]。

1.4 免疫抑制作用：米诺环素可抑制T淋巴细胞增殖，抑制人T淋巴细胞抗原加工过程，还可减少炎症反应过程中细胞因了白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-2的生成。此外，对补体也有抑制作用，在补体旁路被激活时能抑制补体C3转化成活性物[8]。

2 临床应用

2.1 抗菌作用：早在1975年米诺环素就被发现其抗支原体作用，随后研究发现，米诺环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有良好的协调抗菌作用。另外，米诺环素被研究证明在细菌生物被膜的形成中有抑制作用。近年来，鲍曼不动杆菌对各类抗菌药物耐药性高，选用抗菌药物困难，我国相关共识也推荐其用于多重耐药鲍曼不动杆菌感染的可选联合治疗用药之一。

2.2 皮肤科疾病

2.2.1 大疱性类天疱疮：丁治云等对121例大疱性类天疱疮患者采用米诺环素（200mg/d）联合烟酞胺治疗2周后，40例病情完全控制，48例基本控制，有效率72.7%。表明米诺环素可做为大疱性类天疱疮的辅助用药之一。

2.2.2 掌跖脓疱疮症：宋雪颖[6]对50例掌跖脓疱疮症患者分为米诺环素（200mg/d）组和传统治疗组，连续使用15天，发现米诺环素组的治疗效果（有效率92%）高于传统治疗组（有效率76%），且复发率（4%）也低于传统治疗组（12%）。

2.2.3 白癜风：有研究发现，米诺环素可以控制白癜风病情的发展。Singh等用一项前瞻性研究来评价米诺环素治疗活动期白癫风患者的疗效和耐受性，共纳入50例患者，随机接受口服米诺环素（100 mg/d）或每周连续2天口服2.5 mg地塞米松6个月，每2周进行随访，结果发现两种方法均可控制活动期白癜风患者的病情发展。

2.3 类风湿性关节炎：美国风湿病协会在类风湿性关节炎治疗指南中将米诺环素列为缓解病情药物之一。尽管米诺环素在我国相关类风湿性关节炎专家共识和指南未被推荐，但有学者在临床应用也取得良好效果。许贵斌等对60例类风湿性关节炎患者以米诺环素（200 mg/d）联合雷公藤多苷做为治疗组，以雷公藤多苷做为对照组，观察两组临床症状、疗效和不良反应情况，结果总有效率和缓解率均高于对照组，不良反应与对照组无差异。鞠翠玲等[7]也采用相同方法对96例风湿性关节炎患者进行治疗并分析临床疗效，结果总有效率均高于对照组，不良反应发生率与对照组无差异。

2.4 神经系统疾病

2.4.1 精神分裂症：在一项早期精神分裂症阴性症状双盲随机对照研究中，研究人员将92例精神分裂症阴性症状患者分为两组，一组以利培酮联合米诺环素（200 mg/d），另一组以利培酮联合安慰剂，两组同时治疗16周进行疗效和不良反应评定，结果显示，米诺环素组的疗效优于安慰组，两组间在副反应发生率和脱落率比较无差异无统计学意义，长期服用耐受性好。

2.4.2 抗抑郁症：Emadi-Kouchak团队在一项随机双盲安慰剂对照试验中研究米诺环素在HIV抑郁症患者的抗抑郁作用的有效性和安全性。在46位HIV抑郁患者中，参与者分别接受米诺环素（200 mg/d）或者安慰剂治疗6周，期间不介入任何行为治疗和精神药物治疗，采用汉密顿抑郁量表（HRDS）评分。结果发现，与安慰剂组相比，米诺环素组在3周和6周的HRDS评分中有显著改善，两组无严重不良反应和死亡病例。

2.4.3 脑血管缺血后的神经保护：有学者临床研究发现口服米诺环素在急性缺血性脑卒中的治疗中有较好疗效。王明鹤在一组前瞻性研究中用米诺环素对急性缺血性脑卒中患者的疗效和耐受性进行评价，共纳入患者150例，治疗组接受米诺环素（200 mg/d），连续口服5天，对照组接受维生素B胶囊，在入院第1、7、30天及90天评价患者的改良Rankin评分、日常生活能力评定指数和美国国立卫生研究院卒中量表评分。结果发现，米诺环素可改善缺血性脑卒中患者的病情，增强患者的ADL能力，在脑损伤过程中起着重要的神经保护作用。

3 米诺环素的动物模型试验

3.1 抑制神经病理性疼痛：吴利平等在外周神经损伤所致神经病理性疼痛大鼠模型早期鞘内注射米诺环素，结果显示米诺环素组与盐水对照组相比，可以有效减轻外周神经损伤所致的神经病理性疼痛。

3.2 抗病毒：米诺环素的抗病毒作用很早以前就引起很大的关注，最早被证明其有抗病毒作用的是在2005年，约翰霍普金斯大学科研人员发现，在猴免疫缺陷病毒（SIV）模型中，米诺环素减少脑炎的严重程度，在大脑中抑制病毒载量，并降低的中枢神经系统炎症标记物的表达。2007年国外有研究人员报道，米诺环素可以抑制西尼罗河病毒的复制和病毒诱导的细胞凋亡。最新一项研究显示，米诺环素可以显著减少登革热病毒RNA的复制和细胞内蛋白的表达，使传染病毒产量减少。

3.3 抗肿瘤：肿瘤的侵袭和转移与Ⅳ型胶原酶活性密切相关。米诺环素具有抑制胶原酶活性，阻止肿瘤的侵袭与转移等作用。Pourgholami等研究证明米诺环素可以抑制细胞增殖和集落形成，下调细胞周期蛋白A、B和E，导致细胞停滞在Go期，抑制DNA的合成。在裸小鼠移植瘤模型的皮下肿瘤，米诺环素抑制肿瘤增殖指数，血管生成和肿瘤生长。

4 结语

米诺环素上市以来，作为抗生素在临床上已经应用于感染性疾病多年。近年来，随着对米诺环素非抗菌作用方面的研究，日益受到较大的关注。在一些临床应用上已经证实米诺环素非抗菌作用的有效性，而在某些动物模型中，还发现其有其它的作用，如抗登革热病毒、抗肿瘤等，这还需要在将来的临床应用中证实。总之，米诺环素的临床作用已经超越了其抗菌方面的作用，这为其应用提供更为广阔的前景。

［1］ 曹燕，王林，贾虹，等.米诺环素在皮肤科临床中的应用［J］.实用皮肤病学杂志，2016，9（2）：120-123.

［2］ Leite LM，Carvalho AG，Ferreira PL，et al.Anti-inflammatory properties of doxycycline and minocycline in experimental models：an in vivo and in vitro comparative study［J］.lnflammopharmacology，2011，19（2）：99-110.

［3］ 李虹椿，李凡.米诺环素对新生儿缺血缺氧性脑损伤后保护作用研究进展［J］.中国抗生素杂志，2016，41（3）：173-179.

［4］ Karachitos A，Garcia Del Pozo JS，de Groot PW，et al.Minocycline mediated mitochondrial cytoprotection：premises for therapy of cerebrovascular and neurodegenerative diseases［J］.Curr Drug Targ，2013，14（1）：47-55.

［5］ Ali S，Driscoll HE，Newton VL，et al.Matrix metalloproteinase-2 is downregulated in sciatic nerve by streptozotocin induced diabetes and/or treatment with minocycline：Implications for nerve regeneration ［J］.Exp Neurol，2014，261（2）：654-665.

［6］ 宋雪颖.米诺环素治疗50例掌跖脓疱疮症的疗效分析［J］.中外医疗，2015，7（2）：116-120.

［7］ 鞠翠玲，丁淑芬.探究米诺环素联合雷公藤多苷治疗风湿性关节炎的可行性分析［J］.世界最新医学信息文摘，2016，16（29）：15-17.

［8］ Pourgholami MH，Mekkawy AH，Badar S，et al.Minocycline inhibits growth of epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2012，125（2）：433-440.

R978.2+3

B 学科分类代码： 31047

1001-8131（2017）04-0384-02

2017-02-06