1例布鲁氏菌病例的用药方案分析与讨论

魏吟秋 林清江 黄阅欣

1例布鲁氏菌病例的用药方案分析与讨论

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临床药师参与1例布鲁氏菌病感染常规方案治疗无效患者的临床诊断与治疗全过程，通过参与医生查房、病例讨论等提出自己意见，对提高诊治水平、优化治疗方案、合理使用抗菌药物起到了推动作用，最终患者好转并出院。为明确布鲁氏菌病诊断，促进临床合理用药累积了宝贵的经验。

临床药师；临床药学；布鲁氏菌；合理用药

布鲁氏菌是一组球杆状的革兰阴性菌，具有强烈致病性，其中可对人类致病的包括牛种、猪种、马种和犬种。由布鲁氏菌感染所致的动物源性传染病为布鲁氏菌病，又称波状热。在我国主要流行于西北、东北、青藏高原及内蒙古等牧区，以牛种菌和羊种菌为主。近年来，该病在我国有逐渐增高趋势，感染病菌种类也呈现多样化，且随着人口迁移和城乡一体化发展，其在非牧区亦有散在感染，对人民生活造成了较大的影响。因此，研究布鲁氏菌病的防治对策，对减少该病的发生和传染，提高医疗质量及改善患者预后具有重要的现实意义。现本文就1例布鲁氏菌病例的药物治疗方案进行分析与探讨。

1 病例情况简介

1.1 患者基本情况

患者，男，61岁，2016年10月以“反复畏冷发热咳嗽10余天”为主诉入院，给予口服左氧氟沙星+奥司他韦、点滴多西环素、头孢孟多，症状未见好转，体温波动于37.5～38.0℃。为求进一步诊治，门诊拟以“发热待查”收住入院。

1.2 主要治疗经过

患者外院胸片检查提示：“双侧少量胸腔积液”，结合患者存在反复发热，畏冷，偶有咳嗽，予头孢哌酮舒巴坦钠抗感染。患者住院期间，取血液标本行需氧菌培养，初步镜检结果考虑布鲁菌可能，培养5天后检出马耳他（羊）布鲁菌（2+），同时外送血液标本行布鲁氏杆菌抗体检查，结果呈阳性。在排除了其他可能后，考虑患者诊断为马耳他布氏菌病。经过10天的治疗，患者骨痛等症状较前明显缓解，于厦门大学附属第一医院杏林分院感染科就诊进行专科治疗。

转院后予强力霉素联合利福平进行针对性抗感染治疗。经治疗后，患者仍有低热、反复骨痛，考虑难治性布鲁氏菌病，加用莫西沙星加强抗感染治疗。临床药师根据患者症状，建议完善腰椎相关检查，排除布鲁氏菌病所致的腰椎损害。临床医师同意并采纳了药师建议，行胸椎CT检查，结果提示“T11-12局部椎旁软组织增厚，T10-L3椎体骨质增生”，考虑患者胸椎前隙存在布鲁氏菌感染，加用头胞哌酮舒巴坦强化治疗，同时予甲强龙缓解局部炎症反应。经过23天的治疗，患者未再发热，腰痛症状好转，可办理出院，嘱其门诊随访，继续抗感染治疗。

2 治疗方案分析及临床药师建议

本例患者以反复发热为初始症状，偶有咳嗽，无痰，查体左肺呼吸音低，可闻及湿性啰音。结合其病史、症状体征等情况，初步诊断为“社区获得性肺炎（CAP）”，初始治疗药物为头孢哌酮和舒巴坦的联合制剂[1]，前者可在细菌繁殖期与细菌表面的特异性结构蛋白——青霉素结合蛋白结合，导致细菌细胞壁的合成受到抑制。此外头孢哌酮还可激活细菌的内源性自溶机制，导致细菌破裂、溶解、死亡，以达到杀菌的作用。但其能被细菌产生的β-内酰胺酶水解，稳定性较差。而舒巴坦则为β-内酰胺酶抑制剂，能够抑制细菌产生的β-内酰胺酶的活性，保护头孢哌酮不被水解，可增强头孢哌酮的抗菌作用。二者合用具有协同作用，其相应的抗菌谱较广，适用于致病菌未知的情况下的经验性抗感染治疗，尤其是对于老年患者来说更为有效[2]。

患者入院后行血培养，结果提示布鲁氏菌生长，并送检布鲁氏菌病确诊试验疾控中心检查，布鲁氏杆菌抗体呈阳性，后追问病史，得知患者从事猪屠宰工作，故诊断为布鲁氏菌病[3]。故在患者确诊后继续予以头胞哌酮舒巴坦抗感染，待病情相对稳定后转诊感染科进行针对性治疗。头孢哌酮舒巴坦为复方制剂，其中的有效成分系头孢哌酮，即第三代头孢菌素，对于革兰阴性杆菌有着较强的抑菌活性，所以该药物可用于布鲁氏菌病的初期治疗[4]，主要作用是控制感染，缓解症状。经过初步的药物治疗后，患者体温下降，病情较前稳定，故建议其转诊感染科进行针对性治疗。

后患者就诊我院感染科，结合患者病情与家庭经济情况，予多西环素联合利福平针对性抗感染治疗。经过7天的治疗，患者仍诉腰痛，偶有发热，故考虑为难治性布鲁氏菌病，不排除因长时间抗生素的应用杀灭了多数敏感菌株，导致耐药菌株大量繁殖，从而产生了细菌耐药性。布鲁氏菌的耐药机制多是由于抗菌药物的作用编码基因发生突变而引起耐药性的产生[5]。例如，利福平类药物的作用靶点是细菌中依赖DNA的RNA聚合酶，利福平通过与其表面的β亚基结合减少细菌RNA的合成，对细菌的生长繁殖起到抑制作用。此结合蛋白的编码基因是rpoB基因，由于该基因发生突变，导致细菌mRNA合成受到抑制，影响了药物与目标位点之间的结合，而使细菌产生了耐药性。除此之外，布鲁氏菌也很容易对四环素类抗生素产生耐药性，其耐药机制是由于某些蛋白质的编码基因发生了变异，编码出主动外排蛋白，将进入到细菌细胞内的药物排出，降低细菌内的药物浓度，从而产生耐药性[6]。且在同一菌群间也可产生获得性耐药，如多西环素耐药基因可通过质粒或转座子等在菌群中发生转移，使部分未发生基因变异的细菌也产生耐药性[7]。

另外，考虑到布鲁氏杆菌进入人体后主要寄生于宿主的多种细胞（巨噬细胞[8]和树突状细胞[9]等）内，并在其内快速生长繁殖，形成感染的原发灶，而后细胞发生破裂，细菌产生的内毒素被释放入血，沿着血流播散至全身，出现一过性菌血症及毒血症，引起反复多次的发热。考虑到布鲁氏菌耐药机制、体内寄生特性及有关诊疗指南[10]，临床药师建议加用莫西沙星强化抗感染治疗效果。莫西沙星主要作用机制为通过抑制细菌的DNA回旋酶活性，使染色体发生不可逆的损伤，并且能干扰细菌分裂，从而发挥出快速杀菌作用。最重要的特点是可以进入机体免疫细胞尤其是巨噬细胞内，消灭侵入吞噬细胞内的细菌。

经过上述调整方案治疗后，患者未再发热，但仍诉骨痛，不排除患者骨痛部位存在布鲁氏菌感染，结合胸椎MRI结果，考虑为布鲁氏杆菌性脊柱炎，目前常用的治疗方案为多西环素＋喹诺酮类+三代头孢菌素类药物[11]，故在当前治疗方案的基础上加用头孢哌酮舒巴坦治疗。经过上述治疗，患者仍诉疼痛，故予以少量甲强龙缓解炎症反应，利用糖皮质激素的抗炎作用，减轻患者疼痛，同时予奥美拉唑护胃处理，预防应激性溃疡。入院23日后，患者未再发热，腰痛缓解，准予出院。嘱患者出院后继续多西环素、利福平、莫西沙星联合抗感染，协同使用小剂量激素、解热镇痛药缓解腰部疼痛。

布鲁氏菌病的治疗以早期、联合、足量、足疗程用药为主要原则。在患者方面，其出院后是否规律用药更是至关重要的。后随访本患者，经出院后门诊治疗1月余未诉发热及骨痛。

3 讨论

布鲁氏菌病属于人畜共患的疾病，随着养殖业的迅速发展和从事肉类加工的人员越来越多，该病的发病率亦逐渐升高。由于布氏杆菌病在非牧区较为少见，临床医生对此病种的认识不足，且其临床表现多样化，常以单一系统症状为突出表现，故常被误诊为风湿性疾病、伤寒、结核病、病毒感染或作为长期发热原因待查诊治，延误病情，使患者不能得到及时的治疗。通过对本例病例的诊治全过程的学习，可以清楚的认识到布鲁氏菌病的临床表现形式及其诊断标准，可以熟练的掌握该病的治疗方案及难治性布鲁氏菌病和出现并发症（即布鲁氏杆菌性脊柱炎）的用药方案调整，这一重要经验为我国布鲁氏菌病研究的发展进程添上了浓重的一笔。

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A case of Brucella Cases Analysis and Discussion

WEI Yinqiu1 LIN Qingjiang1 HUANG Yuexin2 1 Department of Pharmacy,The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen Fujian 361003,China; 2 College of Pharmacy, Fujian Medical University, Fuzhou Fujian 350004, China

Clinical pharmacists participated in treatment of 1 cases of brucellosis infection which conventional treatment was invalid. During the whole process of clinical diagnosis and treatment of patients, clinical pharmacists participated in the ward rounds and case discussions.Finally,the patient was improved and discharged. Valuable experience has been accumulated for the diagnosis of brucellosis and the promotion of rational use of drugs.

clinical pharmacists; clinical pharmacy; brucella rational; drug use

R516

A

1674-9316（2017）25-0082-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．25．042

1 厦门大学附属第一医院药学部，福建 厦门 361003；2福建医科大学药学院，福建 福州 350004

林清江