中药刺五加心血管药理研究进展

侯雅竹，李志君，毛静远，王贤良，赵志强，毕颖斐，郝丽梅

·综述与进展·

中药刺五加心血管药理研究进展

侯雅竹，李志君，毛静远，王贤良，赵志强，毕颖斐，郝丽梅

刺五加是一味历史悠久、临床应用广泛的中药，目前针对刺五加的功效、化学成分及药理作用的有益探索，从保护缺血心肌细胞、减少心肌再灌注损伤、扩张冠状动脉、改善血流动力学、抑制心室重构、改善心功能、调节心律失常、改善微循环及抗栓作用等方面揭示其作用。

刺五加；心血管；药理学；研究进展

中药刺五加是五加科五加属植物刺五加(acanthopanax senticosus，ASS)的根、根茎或茎叶，又名刺拐棒、老虎镣子[1]，国外称为西伯利亚参。宋代苏颂《图经本草》对刺五加形态描述，称其为“高三五尺，上有黑刺，生五叉作簇状者……”；明代李时珍《本草纲目》记载其性味归经“辛、微苦，温，归脾、肾、心经”；《名医别录》记载刺五加功效“主治男子阴疹，小便余沥、腰脊痛，两腿痛痹风弱，五缓虚羸；补中益精、强志意，入服轻身耐老”；《中国药典》记载其具有益气健脾，补肾安神功效，用于脾肾阳虚，体虚乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多梦等[2]。

刺五加主要化学成分为苷类，刺五加总苷是其生物活性成分之一，现已分离出8种刺五加苷(A、B、B1、C、D、E、F、G)。现代药理学研究表明，刺五加具有神经元保护、免疫调节、延缓衰老、抗氧化、抗肿瘤、改善心脑血管活性、调节血糖等作用，本文重点对其心血管相关的药理学研究进展综述如下。

1 保护缺血心肌细胞

有研究显示，刺五加能显著减轻垂体后叶素引起的心肌缺血大鼠过氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制丙二醛(MDA)的生成，对急性心肌缺血心电图的改变有明显预防作用[3]，并能降低垂体后叶素所致的心电图J点的抬高[4]；对异丙肾上腺素所致的大鼠/小鼠心肌缺血心电图的ST段偏移有对抗作用，降低心肌氧耗量，保护SOD活性，减少MDA生成，并能明显减轻异丙肾上腺素造成的大鼠心肌超微结构的损伤，其保护程度与中药丹参制剂和普萘洛尔相当[5-6]。腹腔注射刺五加茎叶皂甙能明显增加小鼠的心肌营养性血流，其作用程度基本与人参茎叶皂甙和西洋参皂甙大致相似，这可能是其抗心肌缺血作用机制之一[7]。

2 减少心肌再灌注损伤

吕文伟等[8]发现刺五加冻干粉针剂可减少急性心肌梗死犬天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)的释放，降低缺血造成的心肌细胞损伤，改善梗死心肌细胞超微结构，减少心肌缺血的梗死范围。刺五加注射液对心肌缺血再灌注损伤有保护作用，可明显提高细胞内SOD水平，降低LDH、MDA水平[9]，激活磷脂酰肌醇-3激酶蛋白/酶B(PI3K/AKT)信号传导通路、AKT磷酸化减轻缺血再灌注心肌细胞凋亡[10]，对缺血再灌注损伤心肌细胞有保护作用。刺五加叶皂甙能显著缩小心肌梗死范围，降低血清肌酸激酶(CK)和LDH活性，明显降低左前降支(LAD)急性阻断3 h和6 h血清游离脂肪酸(FFA)水平[11]。

近期研究发现，刺五加皂苷B(ciwujianoside B，C-B)是一种主要单体成分，可增加H2O250 μmol/L、100 μmol/L损伤后的心肌细胞存活率，提高抗氧化能力；降低Caspase-3和Caspase-9的蛋白表达及活性，调节Bcl-2和Bax蛋白表达，阻止线粒体膜电位降低，抑制线粒体释放胱抑素-1(Cyt-c)、Smac和细

胞凋亡诱导因子(AIF)，通过调控线粒体途径相关的凋亡蛋白表达抑制细胞凋亡[12]。C-B可改善大鼠心脏功能及心肌组织病理改变，增加谷胱甘肽(GSH)含量及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、SOD活性，降低MDA含量及髓过氧化物酶(MPO)活性，对心肌缺血再灌注损伤起保护作用；提高Bcl-2/Bax比值，抑制线粒体释放血清Cyt-c、在线粒体中调节细胞凋亡的蛋白(Smac)和AIF，减少心肌组织Caspase-3、Caspase-9蛋白表达和活性，减少DNA修复酶(PARP)降解，抑制心肌细胞凋亡，其保护心肌的作用可能与P38MAPK、应激活化蛋白激酶(JNK)及PI3K/AKT信号转导通路的激活有关[12]。实验提示刺五加叶皂苷(ASS)及刺五加皂甙B(Sb)均对心肌线粒体mitoKATP有开放作用，体现其对缺血预适应(IP)心肌的保护作用[13-15]。

3 扩张冠状动脉

刺五加可使麦角新碱、去甲肾上腺素、组胺、氯化钾引起的离体猪冠状动脉环肌张力收缩幅度均明显下降，但对乙酰胆碱引起的冠状动脉收缩无对抗作用[16]；对外源性氧自由基(OFR)所致猪冠状动脉内皮损伤具有保护作用，使冠状血管内皮免受氧自由基损伤，能浓度依赖性地改善冠状血管舒张功能[17]。刺五加提取物(EC)对去甲肾上腺素(NE)引起的依赖细胞内钙及细胞外钙收缩均有明显抑制作用，作用性质与维拉帕米相似，其扩张动脉血管的作用机制可能与其对钙通道的阻滞作用有关[18]。

4 改善血流动力学

刺五加皂甙(10 mg/kg，30 mg/kg)可明显降低大鼠平均动脉压、左室内压和最大上升和下降速率(±dp/dtmax)，但左室舒张末压并未增加，其作用与普萘洛尔相似[19]；此外，能明显增加心排血量和冠脉流量，提高心脏指数，降低外周血管阻力，但不增加心肌耗氧量，轻度减慢心率[20-21]，对麻醉犬注射刺五加叶皂苷15 mg/kg、30 mg/kg，给药后60 min～180 min心率(HR)明显减慢，30 mg/kg于给药后30 min～180 min可使血压明显降低，15 mg/kg有降低收缩压(SBP)及舒张压(DBP)的趋势，7.5 mg/kg对HR、SBP及DBP则无明显影响[21]。

5 抑制心室重构

ASS能有效抑制急性心肌梗死大鼠的心室重构，降低血清脂质过氧化物(LPO)、心肌血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和肾上腺素含量，提高SOD及GSH-Px活性。ASS对急性心肌梗死大鼠心室重构，能明显升高左心室内压(±dp/dtmax)及其校正值(±dp/dtmax/L VSP)，降低左心室舒张末压(LVEDP)，亦能明显降低左心室容积(LVV)、左心室长轴(LVLA)长度、左心室短轴(LVSA)长度、左心室绝对重量(LVAW)、左心室相对重量(LVRW)，但对右心室绝对重量(RVAW)、右心室相对重量(RVRW)、HR、左心室收缩压(LVSP)、平均动脉压(MAP)及体重(BW)均无明显影响。

ASS可明显降低血清LPO及心肌血管紧张素(Ang)和肾上腺素含量，提高SOD及GSH-Px活性[22-23]。同时，ASS可抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖，抑制作用与药物剂量成正比，ASS抑制VSMC增殖机制可能与下调原癌基因的表达和细胞周期阻滞有关。上述结果提示，ASS可能通过抑制心脏肾素-血管紧张素(RAS)系统，阻断AngⅡ及儿茶酚胺(CA)的促生长增殖作用，同时抑制心肌立早基因的表达，抑制心肌细胞肥大，防治心室重构。ASS抑制心室重构的作用与临床常用的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)福辛普利相一致，首次提出ASS可能是一种ACEI，扩展对其作用机制的认识[26]。

6 改善心功能

急性心肌梗死病人再灌注后应用刺五加治疗有助于左心功能恢复[24]，明显提高左室射血分数。急性心肌梗死病人应用刺五加治疗后，左室舒张早期充盈速度增快，舒张晚期A峰流速减慢，等容舒张期缩短，而主动脉最大流速、平均血流加速度和心输出量则无显著差异，在不抑制左室收缩功能情况下改善左室舒张功能[25]。冠心病心绞痛病人通过刺五加干预治疗后[26]，二尖瓣口舒张早期血流速度增加，舒张晚期血流速度轻度下降，舒张晚期血流速度与舒张早期血流速度比值降低，其结果表明刺五加能改善左室顺应性，降低左室僵硬度，舒张早期心内压力减低，使舒张早期充盈速度增加，充盈率增加，结果使左房收缩时充盈速度及充盈率减少，逐渐恢复正常时舒张早期充盈和房缩充盈比例。左室顺应性改善的另一个重要依据是等容舒张明显缩短，说明刺五加使等容舒张期心内压力衰减加速，1/2加速时间和1/2减速时间无显著差异，可能与时间参数反映冠心病舒张功能不敏感有关。

7 调节心律失常

应用Langendorff法以台氏液灌流大鼠离体心脏，结扎冠脉左前降支10 min，松结再灌注3 min，再灌注期内对照组(n=49)室颤(VF)发生率为86%，室速(VT)发生率为88%，正常窦律时间(NSRT)为68 s±10 s；应用含刺五加浸膏(1.2 mg生药/mL～2.4 mg生药/mL)的台氏液灌流组(n=21)，再灌注期内VF下降至29%(Plt;0.001)，VT下降至66%(Plt;0.05)，NSRT延长至134 s±14 s(Plt;0.01)，提示刺五加浸膏明显下降VF和VT发生率，增加正常窦律时间，并可显著减少异常动作电位[27-28]。

静脉注射刺五加叶皂甙50 mg/kg、100 mg/kg，可使氯化钡诱发的大鼠心律失常迅速转复窦性心律，明显增加豚鼠对毒毛花苷的耐量，对大量氯化钙引起大鼠VF致死具有保护作用，但不能明显对抗乌头碱所致大鼠心律失常的发生，其抗心律失常作用与维拉帕米作用类似[29]。将刺五加ASS单体Sb应用于培养大鼠的心肌细胞[29]，研究其对心肌细胞动作电位影响，并与钙通道阻滞剂尼莫地平对照，表明Sb具有钙通道阻滞作用，对心肌细胞动作电位产生影响[30]。刺五加叶皂甙能防止缺血再灌注室性心律失常的发生，缩短心律失常的射持时间，降低ST段抬高的程度，可明显增加再灌注心肌组织中SOD及GSH-Px活性，降低MDA及Ca2+浓度[31]。有研究显示，刺五加能使心室晚电位(VLP)阳性心血管病病人转阴[32]，能使心率明显上升、窦房结恢复时间(SNRT)和校正窦房结恢复时间(CSNRT)缩短，其疗效明显优于阿托品，且无任何毒副作用[33]。

8 改善微循环

ASS可使急性血瘀型大鼠全血黏度、血浆黏度、血浆纤维蛋白原浓度、血沉、红细胞比容、红细胞聚集指数及红细胞刚性指数均明显降低[34]，此种药理作用对防止急性心肌梗死时的高黏状态及动脉硬化发展均有益处[35]。刺五加注射液通过降低血小板和红细胞聚集性而降低血液黏度，起到改善冠心病病人微循环的作用[36]。高浓度刺五加提取物溶液通过改善红细胞膜流动性，可降低全血黏度，改善血液流变学状况；但较低浓度刺五加提取物并未明显增加红细胞膜脂流动性和降低微黏度[37]，且刺五加注射液降低冠心病血瘀症病人发病时内皮素-1(ET-1)水平，并较常规治疗能更好地降低ET-1水平，提高高密度脂蛋白胆固醇水平，改善血液流变学作用[38]。

9 抗栓作用

冠心病病人多表现为组织纤溶酶原激活物(t-PA)活性下降和/或纤维酶原激活物抑制剂(PAI)活性升高[39-40]，刺五加针对这一靶点，使冠心病病人t-PA的活性升高和PAI的活性降低，纤溶功能提高，减少冠心病病人附壁血栓的形成[41]。刺五加茎叶的乙醇提取物能明显抑制二磷酸苷(ADP)、胶原诱导的小鼠及家兔的血小板聚集，体外实验可抑制血小板变形，减少受体暴露，同时减少血小板内源性活性物质释放，且能明显抑制花生四烯酸(AA)诱导的家兔血小板血栓素B2(TXB2)生成，效应与剂量无关[42-43]。

有报道称[44]，刺五加注射液能影响冠心病心绞痛病人血小板活化及血管功能状态，采用随机对照试验，对照组以基础治疗，观察组则加载刺五加注射液治疗，结果表明观察组中医证候评分、心绞痛发作次数和持续时间、硝酸甘油用量均显著少于对照组，且观察组内皮素(ET)和血栓素A2(TXA2)水平显著低于对照组，而一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、前列环素(PGI2)水平显著高于对照组；冠心病心绞痛病人采用刺五加注射液治疗后，血小板活化状态和血管功能障碍状态得到较好改善，有利于缓解心绞痛症状。

10 小 结

刺五加是一味历史悠久、临床应用广泛的中药，临床与实验研究已证实刺五加及其有效成分对心血管系统具有多途径、多靶点、多效应作用。刺五加含有丰富的药理活性物质，其对心血管系统的相互作用机制较为复杂，随着对刺五加生物活性、作用靶点及药理作用协同机制的深入研究，可能出现刺五加有效成分/组分的制剂，对充分发挥刺五加治疗心血管系统疾病的作用具有重要意义。

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2017-03-13)

(本文编辑 薛妮)

R541 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.009

1672-1349(2017)20-2546-04

“重大新药创制”科技重大专项—治疗心力衰竭(气虚血瘀水停证)中药新生脉散片临床前研究(No.2010ZX09102-202)；天津市科技计划项目(课题)—天津市中医内科临床医学研究中心(No.15ZXLCSY00020)；2016年度教育部“创新团队发展计划”滚动支持“中医药防治心血管疾病研究”(No.IRT_16R54)

天津中医药大学第一附属医院(天津 300193)

毛静远，E-mail：jymao@126.com

信息：侯雅竹，李志君，毛静远，等.中药刺五加心血管药理研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(20)：2546-2549.