骨髓瘤化疗合并感染患者血清炎性因子变化的临床意义

宋春鸽 杨晓煜 马若巾 王 琰 庞素蕾 陈精予



骨髓瘤化疗合并感染患者血清炎性因子变化的临床意义

宋春鸽 杨晓煜 马若巾 王 琰 庞素蕾 陈精予

目的 探讨骨髓瘤化疗合并感染患者血清炎性因子水平变化。方法 选取规范化疗的骨髓瘤患者100例，其中合并感染19例作为感染组，未感染的81例作为非感染组。于同期再选取健康体检者32例做对比研究，即对照组。检测和记录感染组、非感染组、健康体检组研究对象血常规(WBC计数)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和血清炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)。比较3组研究对象IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平以及单一检测阳性率、联合检测阳性率，制作ROC曲线。结果 WBC计数水平，感染与非感染、健康体检组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。hs-CRP，感染、非感染组高于健康体检组，差异有统计学意义(P<0.05)；感染组与非感染组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，感染组高于非感染、健康体检组，差异均有统计学意义(P<0.05)。感染组IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α单一检测及联合检测和IL-6、TNF-α联合检测阳性率高于非感染者，差异有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线下最大面积时水平作为临界值，IL-1β为5.76 ng/L，IL-6为4.85 ng/L，IL-8为55.78 ng/L，TNF-α为13.35 ng/L。结论 血清炎性因子水平变化可作为骨髓瘤化疗合并感染早期诊断指标，且有助于病情评价，尤其IL-6、TNF-α检测价值优于IL-1β、IL-8，二者联合检测优势更为突出。

骨髓瘤；化疗；感染；血清炎性因子

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1305～1308)

联合化疗是治疗骨髓瘤常用方法及有效干预手段，接受度较高[1-2]。化疗虽能有效杀伤肿瘤细胞，然而因其缺乏靶向性，导致正常血细胞会被一并杀伤，从而引起贫血、出血和感染等症状，其中合并感染是处理起来最为棘手的问题[3]。由于化疗后白细胞水平下降，乃至缺无，机体红肿热痛等临床炎性症状不甚明显，缺乏典型性和特异性，所以增加临床早期诊断难度，造成措施滞后致病情加重[4]。临床诊断感染的实验室指标包括白细胞计数、C反应蛋白、红细胞沉降率等，但对于接受细胞毒性药物治疗患者而言，则会出现误差，致假阴性率偏高[5]；而降钙素原对局部感染或轻微全身感染或局部炎症反应特异性和敏感度则会相对下降，故而探寻新型及有效的检测手段势在必行[6]。炎性因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6) 、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF-α)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)作为炎症反应中的重要介质，在感染性疾病中被广泛研究且报道甚多[7]，然而关于骨髓瘤化疗合并感染患者炎性因子变化鲜有报道[8]。本文通过观察骨髓瘤化疗合并感染患者炎性因子水平变化，分析其临床价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年12月至2016年11月医院血液科住院进行规范化化疗的骨髓瘤患者100例。纳入标准：(1)骨髓瘤诊断标准[9]：①骨髓中浆细胞>15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检明确为浆细胞瘤；②血清单克隆免疫球蛋白IgG>35 g/L、IgA>20 g/L、IgM>15 g/L、IgD>2 g/L、IgE>2 g/L，尿中单克隆免疫轻链>1 g/24 h；③广泛骨质疏松和(或)溶骨病变；符合①+②即可诊断，符合三者时为进展性骨髓瘤。(2)处于规范化化疗期间。(3)病历资料完整。(4)近1个月内未接受过抗菌药物、激素、丙种球蛋白等影响本研究结果的类似药物。排除标准：(1)合并严重心肝肾功能异常或代谢性疾病。(2)未完成诱导缓解治疗，包括放弃治疗、就诊48 h内死亡且自动出院。(3)输血及药物所致的发热。入选的100例患者中男性59例、女性41例，年龄27～78岁、平均年龄(49.50±7.00)岁，体重指数(24.20±1.00)kg/m2，合并糖尿病22例，住院时间(28.50±5.20)天；Dukes分期：A期11例、B期27例、C期42例、D期20例。合并感染19例作为感染组，未感染的81例作为非感染组。于同期再选取健康体检者32例进行对比研究，即对照组。比较3组人口学资料，见表1，结果显示差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者家属签署研究知情同意书且自愿参加。

1.2 方法

检测和记录感染组、非感染组、健康体检组研究对象血常规(WBC计数)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和血清炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)。

血清收集与分离：采集3组研究对象肘正中静脉血2～5 ml混匀后，37 ℃水浴箱放置30 min，以3 500 r/min离心5 min，留取血清待检测或置于-20 ℃冰箱保存待测。WBC计数测定：采用SYSMEX XE-2100(F5192)全自动血液分析仪检测。hs-CRP测定：采用速率散射比浊法，利用BECKMAN公司CRP原装试剂，该公司的IMMAGE IMMUNOCHEMISTRY System全自动定量分析仪进行。炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)检测，采用SIMENS Immulite1000 systems化学发光免疫分析仪检测，试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供。所有操作严格按照试剂盒说明要求进行。正常范围：WBC计数(4～10)×109/L，hs-CRP 0～3 ml/L，IL-1β为0～5 ng/L，IL-6为0～5.9 ng/L，IL-8为0～62 ng/L，TNF-α为0～8.1 ng/L。

表1 3组研究对象人口学资料

1.3 统计分析

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析。计量资料行正态性检验，计量资料采用t检验，利用(均数±标准差)形式表示，计数资料采用χ2检验。绘制受试者工作特征曲线(ROC 曲线)。比较曲线下面积大小，明确最佳诊断点，评价血清炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)变化对疾病的诊断价值，P<0.05为其差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组研究对象WBC计数、hs-CRP和炎性因子水平比较

WBC计数水平，感染组与非感染组、健康体检组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。hs-CRP，感染组、非感染组高于健康体检组，差异有统计学意义(P<0.05)；感染组非感染组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，感染组高于非感染组、健康体检组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组研究对象WBC计数、hs-CRP和炎性因子水平比较

注：*为与健康体检组比较，P<0.05；△为与非感染组比较，P<0.05。

2.2 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α检测阳性率及联合检测阳性率比较

感染组IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α单一检测及联合检测和IL-6、TNF-α联合检测阳性率高于非感染者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α检测及其联合检测阳性率(例，%)

2.3 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α诊断骨髓瘤化疗合并感染ROC曲线下面积

ROC曲线下最大面积时水平作为临界值，IL-1β为5.76 ng/L，IL-6为4.85 ng/L，IL-8为55.78 ng/L，TNF-α为13.35 ng/L。见表4。

表4 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α诊断骨髓瘤化疗合并感染ROC曲线下面积

3 讨论

近年来骨髓瘤发病率呈现明显升高且具有低龄化趋势等特征，目前对于该病的治疗以化疗为主，但感染是影响骨髓瘤化疗方案顺利实施以及化疗效果的关键因素，尤其细菌感染更为常见，所以临床通常采用经验性用药进行干预，但不合理的经验性用药则会造成治疗延迟、增加感染病死率，同时还能导致医疗成本升高以及菌群紊乱、细菌耐药大量产生等风险发生，因此早期判断骨髓瘤化疗患者合并感染至关重要[10-11]。虽然血培养是感染诊断的金标准，但其所需时间长、阳性率不高等弊端，易致患者丧失最佳治疗时机而延误病情[12]。为此，近年来研究逐渐深入，相关实验室指标不断增加，例如降钙素原、超敏C反应蛋白、细胞因子等，尤其细胞因子家族蛋白具有决定性作用被日益认可[13]。

研究表明细胞因子作为一组由诸多细胞产生的信号小分子蛋白，在宿主防御、损伤愈合及其他方面均具有重要价值，包括炎性因子和抗炎因子，前者含有IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等，后者含有IL-4、IL-10、IL-11、IL-13等受体拮抗剂，正常情况下二者处于平衡状态，共同维持着机体正常免疫功能和抵御疾病作用，一旦机体炎性因子水平高于抗炎因子，则会诱发炎症反应，致组织器官损伤，反之则会引起机体免疫功能抑制而不利于清除病原菌，所以炎性因子被认为是评价感染性疾病的潜在指标[14-15]。

本文观察骨髓瘤化疗合并感染患者血清WBC计数、hs-CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平变化，结果显示感染患者WBC计数水平与非感染患者、健康体检者比较，差异无统计学意义(P>0.05)；hs-CRP水平，感染患者、非感染患者高于健康体检者，差异有统计学意义(P<0.05)，但感染患者与非感染患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明WBC计数和hs-CRP水平在骨髓瘤化疗合并感染诊断中缺乏有效价值，不宜作为主要诊断指标。而IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，感染患者高于非感染患者、健康体检者，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明上述指标在骨髓瘤化疗合并感染患者中出现不同程度升高，对其诊断具有一定参考价值，值得进一步探讨。为此，本文分析IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α单一检测及其联合检测和IL-6、TNF-α联合检测阳性率，结果表明IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α单一检测及其联合检测和IL-6、TNF-α联合检测阳性率高于非感染者，差异有统计学意义(P<0.05)。IL-6、TNF-α检测阳性率高于IL-1β、IL-8，IL-6、TNF-α二者联合检测阳性率基本等同于IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α联合检测。所以单一指标检测难以满足诊断所需，而IL-6、TNF-α联合检测有助于骨髓瘤化疗患者合并感染初期诊断，同时结合血培养检测，有利于进一步提高感染早期诊断率。以IL-1β 5.76 ng/L、IL-6 4.85 ng/L、IL-8 55.7ng/L、TNF-α 13.35 ng/L作为临界值，可为感染判断提供参考范围。因为IL-6在正常机体血清中水平极低，一旦感染发生，其水平往往会在1～2天达高峰且与感染程度具有正相关性；而TNF-α产生于单核巨噬细胞，一旦炎症级联反应启动，TNF-α首先被激活，从而诱导IL-1β、IL-6、IL-8产生，所以被认为是促炎性因子产生的“主调节器”。另外研究表明TNF-α在正常人体中水平极低，感染后可快速升高，因此被证明是早期诊断指标[16]。

总而言之，血清炎性因子水平变化可作为骨髓瘤化疗合并感染早期诊断指标，且有助于病情评价，尤其IL-6、TNF-α检测价值优于IL-1β、IL-8，二者联合检测优势更为突出，值得进一步研究。

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(编辑：甘 艳)

Clinical Significance of Serum Inflammatory Cytokines in Patients with MyelomaChemotherapy Combined with Infection

SONG Chunge,YANG Xiaoyu,MA Ruojin,et al.

The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou,450052

Objective To observe and study the changes of serum inflammatory cytokines in patients with myeloma chemotherapy combined with infection.Methods 100 patients with myeloma were enrolled in this study.19 patients with infection were infected group,81 cases without infection were non-infected group.32 healthy subjects were selected as the control group.Hs-CRP and serum inflammatory cytokines(IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α) were measured and recorded in the infected group,non-infected group and healthy subjects.The positive rates of IL-1β,IL-6,IL-8 and TNF-α and the positive rate of single detection were compared and the ROC curve was made.Results There had no significant difference in WBC count between infected and non-infected and healthy subjects(P>0.05).Hs-CRP in infected patients,non-infected patients than healthy subjects,the difference was statistically significant(P<0.05).There was no statistically significant difference between the infected patients and non-infected patients (P>0.05).IL-1β,IL-6,IL-8 and TNF-α were higher than those of non-infected and healthy subjects,the difference was statistically significant(P<0.05).The positive rate of IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α and IL-6 and TNF-α were higher than those of non-infected patients,the difference was statistically significant (P<0.05).IL-1β was 5.76 ng/L,IL-6 was 4.85 ng/L,IL-8 was 55.78 ng/L and TNF-α was 13.35 ng/L,the threshold was the highest in the ROC curve.Conclusion The changes of serum inflammatory cytokines can be used as early diagnosis of myeloma chemotherapy combined with early diagnosis and contribute to the evaluation of disease,especially IL-6,TNF-α detection value is better than IL-1β,IL-8,the two combined detection advantages to highlight.

Myeloma;Chemotherapy;Infection;Serum inflammatory factor

450052 郑州大学第五附属医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.025

R733.3

A

1001-5930(2017)08-1305-04

2017-03-09

2017-05-25)