温胆汤调节血脂异常系统评价

陈玄晶 陈小光 徐丹苹 吴焕林

摘要：目的 系統评价温胆汤调节血脂异常的临床疗效及安全性。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（重庆维普）、中国学术期刊数据库（万方数据）、PubMed数据库中温胆汤调节血脂临床随机对照试验相关文献，检索范围均为建库至2016年4月。采用NoteExpress3.2.0建立数据库。2名研究者独立筛选文献、提取资料，根据Cochrane系统评价手册5.1.0进行质量评价后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入12篇文献，共计受试者848例。Meta分析结果显示：温胆汤组在调节血脂临床有效率[OR=2.46，95%CI（1.41，4.30），P=0.001]、调节血清三酰甘油（TG）[WMD=-0.31，95%CI（-0.46，-0.15），P=0.000 1]、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）[WMD=-0.25，95%CI（-0.30，-0.20），P=0.000 01]方面均明显优于西药组，而在调节血清总胆固醇（TC）[WMD=-0.14，95%CI（-0.35，-0.08），P=0.49]、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）[WMD=0.04，95%CI（-0.01，-0.1），P=0.13]方面组间比较差异无统计学意义；温胆汤联合西药组在调节血脂临床有效率（P<0.05）、调节TG[WMD=0.30，95%CI（-0.37，-0.23），P=0.000 01]、TC[WMD=0.65，95%CI（-0.80，-0.69），P=0.000 01]、LDL-C（P<0.05，P<0.01）方面均明显优于西药组。温胆汤组及温胆汤联合西药组不良反应发生率低。结论 温胆汤能有效调节血脂，且安全性较好。但纳入研究质量普遍偏低，尚需更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验进一步验证。

关键词：温胆汤；血脂异常；高脂血症；系统评价

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.08.021

中图分类号：R2-05；R259.892 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）08-0093-06

Systematic Assessment on Effects of Wendan Decoction on Dyslipidemia CHEN Xuan-jing1， CHEN Xiao-guang2， XU Dan-ping2， WU Huan-lin1 （1. No.2 Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510405， China； 2. Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510120， China）

Abstract： Objective To systematically assess the clinical efficacy and security of Wendan Decoction in the treatment of dyslipidemia. Methods Retrieved from CNKI， CBM， VIP database， Wanfang Database， and PubMed， articles of RCTs about Wendan Decoction in the treatment of dyslipidemia were included. The searching range was from the establishment of the database to April， 2016. NoteExpress3.2.0 was used to establish database. Two researchers independently screened the articles and extracted the data. Cochrane Systematic Review Manual 5.1.0 was used for quality evaluation. Meta-analysis was performed with RevMan5.3 software. Results 12 articles involving 848 patients were included. Results of Meta-analysis showed that compared with the western medicine treatment， Wendan Decoction group was more capable of significantly improving clinical effective rate of dyslipidemia [OR=2.46， 95%CI （1.41， 4.30）， P=0.001]， lowering the level of TG [WMD=-0.31， 95%CI （-0.46， -0.15）， P=0.000 1] and LDL-C [WMD=-0.25， 95%CI （-0.30， -0.20）， P=0.000 01]， but there was no statistical significance in regulating TC [WMD=-0.14， 95%CI （-0.35， -0.08）， P=0.49] and HDL-C [WMD=0.04， 95%CI （-0.01， -0.1）， P=0.13] between the two groups； compared with the western

基金项目：中国中医科学院广东分院重点领域联合创新研究专项（ZZ0908065）；广东省中医院岭南中医学术流派临床研究专项（YN2014LN07）

通讯作者：吴焕林，E-mail：wuhuanlinboshi@aliyun.com

medicine group， Wendan Decoction combined with western medicine group was more capable in the clinical effective rate of dyslipidemia （P<0.05）， regulating the level of TG [WMD=0.30， 95%CI （-0.37， -0.23）， P=0.000 01]， TC [WMD=0.65， 95%CI （-0.80， -0.69）， P=0.000 01]， LDL-C （P<0.05， P<0.01） between the two groups； Wendan Decoction combined with western medicine group had low rate of adverse reactions. Conclusion Wedan Decoction can effectively regulate dyslipidemia， with good safety. High quality RCTs in large-scale and multi-center are necessary for further evidence due to the poor methodological quality of included trials with few samples and other limitations.

Key words： Wendan Decoction； dyslipidemia； hyperlipidemia； systematic assessment

血脂异常是人体内脂质代谢异常的一类疾病，是動脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的直接危险因素。目前，西医治疗血脂异常强调在以患者为中心的ASCVD风险评估基础上制定个体化的治疗方案。对ASCVD定义有所拓宽，并细化危险因素分层，但存在局限性，如他汀类药物不良反应、药物联用对ASCVD发生率缺少证据支持、疗效评价指标出现分歧等。

血脂属于中医学“血浊”“膏”“脂”等范畴，中医针对血脂异常的多元化调节方式显示出独特优势。温胆汤为燥湿化痰的代表方之一，具理气化痰、和胃利胆之功效，能调节肝脏低密度脂蛋白受体转录水平，提高总脂解酶、脂蛋白脂酶活性，降低脂质过氧化程度、细胞受损程度，对抑制由高脂血症引起的动脉粥样硬化有重要作用[1-3]。本研究基于温胆汤治疗血脂异常的临床随机对照试验文献，对其疗效及安全性进行系统评价，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（重庆维普）、中国学术期刊数据库（万方数据）、PubMed数据库。中文检索词：“温胆汤”“血脂异常”“高脂血症”“甘油三酯”“胆固醇”等；英文检索词：“Wendan decoction”“Hyperlipidemia”“Triglycerides”“Lipoproteins”等。检索范围均为建库至2016年4月。结合手工检索追溯参考文献。采用主题词与自由词交叉检索，根据不同数据库制定具体检索式。详细检索策略：#1温胆汤；#2高脂血症or血脂过多or高血脂症or血脂异常or高甘油三酯血症or高胆固醇血症or高胆甾醇血症or高脂蛋白血症or低高密度脂蛋白血症；#3血脂or甘油三酯or甘油三酯类or三酰基甘油类or三酰基甘油or胆固醇or脂蛋白or脂蛋白类or载脂蛋白or载脂蛋白类；#4（#2 OR #3）；#5（#1 AND #4）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型。随机对照试验。②研究对象。血脂异常诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]、《中国成人血脂异常防治指南（2007）》[5]、《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[6]、《国际糖尿病联盟代谢综合征全球共识定义》[7]、《血脂异常防治建议》[8]、《中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议》[9]。种族、年龄、性别不限。③干预措施。试验组采用加减温胆汤，对照组采用西药调脂治疗；对照组采用西医常规调脂治疗，试验组在对照组基础上联用加减温胆汤。④结局指标。调节血脂临床有效率、血脂水平[包括血清总胆固醇（TC）、血清三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]。

排除标准：①重复发表的文献；②失访率>10%；③数据有误、数据不全或无法获得全文，且无法与原文作者取得联系的文献；④自身前后对照研究、动物实验、细胞组织研究、综述、理论探讨、个案报道、经验介绍等。

1.3 数据筛选与资料提取

将数据导入NoteExpress3.2.0进行管理。阅读标题和摘要，剔除主题不相关文献，阅读全文并根据纳入和排除标准进行进一步筛选。结合本研究特点，制定统一资料提取表，内容包括：题目、作者、来源刊期、发表时间、基金项目、随机方法、基线资料、干预措施、样本量、诊断标准、疗效评价标准等。上述流程由2名研究者独立进行，意见有分歧时讨论或与第3名研究者协商决定。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane协作网偏倚风险评价标准对纳入文献进行方法学质量评价，内容包括：①随机序列的生成；②分配隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥意向性分析；⑦基线水平可比性；⑧是否报告失访、退出病例。

质量评价标准：①对同一篇研究的所有评估条目结果均为低偏倚风险，为高质量文献；②有一个或多个条目评估结果为不清楚的研究文献存在偏倚风险不确定，为中等质量文献；③一个或多个条目评估结果为高偏倚风险的文献，为低质量文献。

1.5 统计学方法

根据纳入文献临床、方法学异质性进行亚组划分。采用RevMan5.3软件进行Meta分析。异质性检验选用I2指数判断，若I2<50%，认为各研究间具统计学同质性，选用固定效应模型分析；若50%≤I2<80%，分析其异质性来源，若无临床、方法学异质性则选择随机效应模型分析；若I2≥80%则进行描述性分析。二分类变量，选用合并比数比（OR）值评估；连续型变量，结果测量的度量衡单位一致时选择加权均数差（WMD）表示，否则选用标准化均数差（SMD），并计算合并统计量值的95%可信区间（CI）；应用Z检验对合并效应量进行统计推断，若P<0.05则合并的统计量值有统计学意义；Meta分析结果采用森林图表示；结局指标纳入文献≤3篇时进行描述性分析，纳入文献≥10篇时合并效应量使用漏斗图估计其发表偏倚；必要时行敏感性分析。上述过程参照OQAQ及PRISMA声明进行。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况

初检文献234篇，按照纳入排除标准筛选，最终纳入文献12篇，其中4篇文献[10-13]为高脂血症，5篇文献[14-18]为代谢综合征，2篇文献[19-20]为非酒精性脂肪性肝病，1篇文献[21]为2型糖尿病合并血脂异常。文献检索流程见图1，纳入文献基本特征见表1，纳入文献质量评价见表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 温胆汤与单纯西药比较 7篇文献[10-13，19-21]报道了调节血脂临床有效率，固定效应模型分析结果表明，试验组临床有效率优于对照组[OR=2.46，95%CI（1.41，4.30），P=0.001]，差异有统计学意义。亚组分析结果表明，治疗高脂血症，试验组临床有效率优于对照组[OR=2.45，95%CI（1.27，4.74），P=0.007]，差异有统计学意义；治疗非酒精性脂肪性肝病，组间临床有效率差异无统计学意义[OR=2.49，95%CI（0.88，7.05），P=0.09]，见图2。

6篇文献[10-11，13，19-21]报道了TG水平，随机效应模型分析结果表明，试验组TG水平优于对照组[WMD=-0.31，95%CI（-0.46，-0.15），P=0.000 1]，差异有统计学意义。亚组分析结果表明，治疗高脂血症[WMD=-0.23，95%CI（-0.43，-0.03），P=0.03]、非酒精性脂肪性肝病[WMD=-0.45，95%CI（-0.64，-0.25），P<0.000 01]，试验组TG水平均优于对照组，差异有统计学意义，见图3。

6篇文献[10-11，13，19-21]报道了TC水平，固定效应模型分析，加权均数差合并效应量结果表明，试验组与对照组TC水平差异无统计学意义[WMD=-0.14，95%CI（-0.35，-0.08），P=0.49]。亚组分析结果表明，治疗高脂血症[WMD=-0.10，95%CI（-0.27，-0.06），P=0.23]、非酒精性脂肪性肝病[WMD=-0.46，95%CI（-1.45，0.54），P=0.37]，TC水平组间差异均无统计学意义，见图4。

5篇文献[10-13，21]报道了LDL-C水平，固定效应模型分析结果表明，试验组LDL-C水平优于对照组[WMD=-0.25，95%CI（-0.30，-0.20），P=0.000 01]，差异有统计学意义，见图5。

3篇文献[10，13，21]报道了HDL-C水平，固定效应模型分析结果表明，组间HDL-C水平差异无统计学意义[WMD=0.04，95%CI（-0.01，-0.1），P=0.13]，见图6。

2.2.2 温胆汤联合西药与单纯西药比较 1篇文献[15]报道了调节血脂临床有效率，研究结果表明，试验组（96.67%）有效率优于对照组（80%），差异有统计学意义（P<0.05）。

5篇文献[14-18]报道了TG水平，固定效应模型分析表明，试验组TG水平优于对照组[WMD=0.30，95%CI（-0.37-0.23），P=0.000 01]，差异有统计学意义，见图7。

4篇文献[15-18]报道了TC水平，固定效应模型分析结果表明，试验组療效优于对照组[WMD=0.65，95%CI（-0.80，-0.69），P=0.000 01]，差异有统计学意义。见图8。

4篇文献[15-18]报道了LDL-C水平，异质性检验结果I2=91%，行描述性分析结果表明，试验组LDL-C水平均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01），见图9。

2.3 不良反应

6篇文献[11，13-15，17-18]对药物安全性进行了描述，仅1篇文献[11]明确报告治疗组出现2例胃部不适，对照组出现1例肌肉疼痛，其余6篇文献未提及不良反应发生情况。

3 讨论

3.1 疗效及安全性分析

本研究结果表明，与单纯采用西药干预比较，采用温胆汤干预的试验组在调节血脂临床有效率，调节异常TG、LDL-C、HDL-C水平方面均有优势，差异有统计学意义，而降低TC水平方面与单纯采用西药效果相当。亚组分析结果表明，温胆汤对非酒精性脂肪性肝病的调节血脂效果与西药相当，但单个研究均显示组间差异有统计学意义，考虑可能为纳入文献量少导致；与单纯采用西药干预比较，温胆汤联合西药组TG、TC、LDL-C水平改善程度均有优势，差异有统计学意义。2006年新药托彻普三期临床试验的失败，使HDL-C作为降脂干预靶点受到质疑[22]，最新《欧洲血脂异常防治指南》[23]亦未将HDL-C作为干预靶点。本研究结果表明，在调节HDL-C方面组间差异无统计学意义，但因该指标所纳入文献数量较少，仍需更多证据验证。仅1篇文献明确提及2例胃部不适，提示温胆汤临床耐受性较好。

3.2 敏感性分析

①剔除疗程≥8周的研究；②剔除不同疾病；③采用随机效应模型与固定效应模型分别进行统计。通过以上3方面进行敏感性分析，合并效应量波动小，本研究结果稳定性好。

3.3 局限性分析

3.3.1 文献质量评价 纳入文献多为小样本研究，仅3篇文献描述了具体随机序列方法，2篇文献报道了失访/退出病例，均未进行样本量估算、ITT分析、分配隐藏及盲法描述，存在实施偏倚、测量偏倚、选择偏倚可能性较高。文献质量整体偏低，无高质量文献。

3.3.2 研究对象 ①纳入文献对血脂異常的诊断标准存在差异；②本研究分析组间调节血脂临床有效率、血脂水平时包含了不同病种，而不同病种各指标水平存在差异。

3.3.3 干预措施 ①纳入各文献选择的对照西药种类、剂量不同；②试验组温胆汤的加减药物，合并西药不同，且研究中未对药剂的煎煮方法、剂量、服药时间进行描述；③疗程不同。

4 小结

温胆汤单独使用或联合西药使用能够有效调节异常血脂水平，提高临床有效率，尤其在改善TG、LDL-C方面效果明显优于单纯使用西药。对高脂血症、代谢综合征等以血脂异常为主要表现的疾病疗效显示一致性较好，且临床耐受性好。针对研究局限性，在今后研究中，有必要进一步扩大文献检索范围，在研究数量充足的情况下，对不同疾病、诊断标准、采用不同种类/剂量的西药的对照组、试验组不同加减药物等方面逐一进行分析，得到更严谨的系统评价结果。本研究纳入文献质量整体偏低，影响了结论可靠性，尚需更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验对为温胆汤疗效和安全性进一步验证。

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（收稿日期：2016-06-23）

（修回日期：2016-08-30；编辑：向宇雁）