关于幽门螺杆菌耐药的中西医思考

宋瑞平，刘清君，舒劲

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

关于幽门螺杆菌耐药的中西医思考

宋瑞平1，刘清君2，舒劲2

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

幽门螺杆菌（Hp）是严重威胁人类健康的一种革兰氏阴性致病菌，随着抗生素的滥用，Hp耐药现象日渐严重，已成为导致Hp相关性疾病治疗失败的主要原因。因此，寻找干预Hp耐药的有效方法已成为临床中亟待解决的实际问题。中西医在耐药Hp的治疗中发挥着各自的优势，本文通过对中西医关于Hp耐药的研究现状、干预作用的梳理，为Hp相关性疾病的临床治疗提供新的路径。

幽门螺杆菌；耐药性；中西医研究；述评

幽门螺杆菌（Hp）是消化系统主要致病菌之一，与慢性胃炎、消化道溃疡、黏膜相关的淋巴瘤等疾病有必然的联系，被认为是胃黏膜癌变的高危因素[1]。2012 年，我国第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识意见中，明确提出 Hp 感染者应积极根除[2]。然而治疗失败的病例却逐年增加，尤其抗生素的滥用导致 Hp耐药成为根除治疗失败的最主要原因[3-4]，使越来越多的患者不得不面临相应的补救治疗[5]，也使 Hp 感染性疾病从单一用药到二联、三联或四联治疗。因此，对Hp耐药的干预方法和策略的研究是目前临床中亟待解决的问题。近年来，随着国内中医及中西医结合针对Hp研究的开展，越来越多的报道指出中西医联合可有效提升Hp的根除率，加强抗生素的敏感性，其中部分药物既有抑菌作用，又有胃黏膜保护作用。中药具有耐药性低、个体化强等优势。中西医结合治疗Hp不仅能大大降低Hp耐药，更能互相协助以调节肠道菌群。因此，在Hp耐药率日益增长的情况下，明确Hp对各类抗生素的耐药机制，探讨中西医对耐药 Hp的调控策略，将为 Hp耐药对策提供重要路径。

1 幽门螺杆菌耐药研究现状

1.1 流行病学调查

据报道，全球有超过一半以上的自然人群感染Hp，发展中国家高于发达国家，而我国是 Hp高感染国家，平均感染率约为 60%[6]，故 Hp 感染已成为严重危害我国居民健康的公共卫生问题[7]。越来越多的数据显示，Hp 耐药率呈逐年上涨趋势[8]，甚至出现了多重、双重耐药现象[9-10]。临床资料显示，Hp 耐药除了与用药史和地理分布有关外，还受疾病、民族、性别及年龄等多种因素影响[11]。目前在建议用于根治Hp 的 6 种抗生素中，甲硝唑的耐药率为 60%～70%，耐药菌株的根除率比敏感菌株的根除率低 30%，克拉霉素的耐药率为 20%～38%，左氧氟沙星为 30%～38%[12]。Toracchio S 等[13]对欧洲 400 多例使用抗生素的消化道患者进行药敏试验，证实Hp耐药率可能与患者用药史有关。其结果显示，阿莫西林及甲硝唑药物初次使用时的耐药率分别为 0.2%和 36.7%，但在多次应用后，2种药物的耐药率显著升高。以质子泵抑制剂（PPI）、克拉霉素和阿莫西林三联疗法为例，其对克拉霉素敏感 Hp 的根除率为 80%～95%，但对耐药 Hp 的根除率只有 25%～50%。由此可见，需要根治人群的不断增加与根除率的不断降低，已使Hp根治成为严峻的世界性公共卫生课题[14]。但是，由于对不同型别Hp感染在致病性、耐药性及针对性治疗方面尚缺乏大规模分子实验及临床统计数据，影响了根除指征的确定及根除成功率。

1.2 幽门螺杆菌对常用抗生素耐药机理

目前治疗 Hp感染常用的抗生素包括硝基咪唑类、大环内酯类、β-内酰胺类、喹诺酮类及四环素类，各药物耐药率存在较大差异。且Hp耐药率的逐年升高伴随出现了多重耐药株[15-16]。Hp 耐药与相关耐药基因的突变有关，还与细胞膜通透性及氧化还原电位等有关。而多重耐药可能与多个耐药基因的突变有关，也可能与细菌存在药物外排泵有关。2002 年，Bina J E 等[17]研究发 现 ， Hp 存 在 hefABC-RND（hefABC 分别为编码 Hp 主动外排泵的外膜通道蛋白的编码基因 hefA、膜融合蛋白编码基因 hefB 和质膜主动转运体编码基因 hefC，RND 为耐药结节分化超家族）主动外排系统。甲硝唑具有高效的杀菌作用，其耐药是由于Hp基因突变使细菌还原硝基的能力降低，使甲硝唑无法还原生成足够的具有杀菌作用的亚硝基衍生物，从而导致耐药发生，其主要与 rdxA 和frxA 基因突变有关，而 rdxA、frxA 突变的检测不能准确预测 Hp 甲硝哒唑耐药性[18]。克拉霉素的耐药主要是其与 23SrRNA 分子 V 功能域内转肽酶的结合力下降，与其耐药密切相关 23S rRNA 基因突变包括A2143G、A2142G 和 A2142C，其中 A2143G 占大多数，这些突变事件可占克拉霉素耐药产生原因的80%～90%[19]。阿莫西林的耐药机制复杂多样，其中青霉素结合蛋白基因（pbp 1A）保守序列及邻近序列突变是Hp阿莫西林耐药的常见机制，可引起中低水平的耐药性[20-21]。此外，膜通透性降低或阿莫西林外排泵系统也可能是高水平阿莫西林耐药的机制[22]。

研究表明，引起喹诺酮类药物耐药突变位点主要集中于喹诺酮耐药决定区，此区域内发生的基因突变会使细菌产生高度耐药。而呋喃唑酮的耐药比较认可的是可能与 porD 和 oorD 基因突变有关[20]。

2 幽门螺杆菌耐药中西医干预

2.1 西医关于幽门螺杆菌耐药的对策

随着细菌耐药率的不断增长，对耐药Hp的治疗成为新一轮的难题。传统的三联疗法已很难达到理想的根除效果，西医在传统疗法的基础上改进和加强，出现了多种替代治疗方案，如含铋剂的四联疗法、序贯疗法、伴同疗法及混合疗法等[23]。但迄今为止，尚无完全干预Hp耐药的方法，对多重耐药菌株的调控也非常有限。我国的一项多中心随机对照研究得出，序贯疗法在根除克拉霉素和甲硝唑双重耐药菌株时，疗效不佳[24]。目前补救的方法主要是采用新型、使用率低、耐药相对较少的抗生素重新组合，制定新的治疗方案。近年来，联合益生菌或联合胃黏膜保护剂为降低 Hp耐药开辟了新途径。尽管在根治 Hp前运用乳酸菌可使克拉霉素耐药地区的根除率提高，且不易产生耐药，但无论怎样更新治疗方案，Hp仍可对其继续产生耐药，最终导致治疗再次失败，而不能从根本上解决耐药问题[25]。总之，抗生素在与 Hp 的竞争中，实质上总是落后于细菌变异耐药的速度，处于不利的被动境地。对此，有学者建议严格掌握Hp根除适应证，避免单一抗生素根除 Hp[26]。

2.2 中医药对幽门螺杆菌耐药的干预作用

对于高耐药人群的Hp根除，个体化治疗将是最有效的解决方案。中医学重视人体与自然环境整体性的同时，在诊疗疾病时更注重根据患者的不同证型来辨证。中医认为，Hp感染和发病主要归结于为“邪毒内犯”，而“正气不足”是发病的根本，故主张在扶正基础上，重视祛除“邪毒”，这与西医认为的免疫失调致Hp感染或促使其发病的机制如出一辙。目前已发现多种单味中药或复方在体内外对Hp具有抑制和杀灭作用，并作为临床治疗 Hp感染的重要依据[27-28]。其中一些中药对胃黏膜具有保护机制，可抵抗胃黏膜损伤，并对症状及组织学改善有一定治疗或干预作用。研究显示，具有高度抑菌作用的有黄连、黄芩、黄柏、穿心莲、大黄、苦参等，且在体外实验中可加速 Hp 形态的改变，不易产生耐药[29]。体外实验研究显示，苦豆子生物碱具有良好的抑Hp临床耐药株（耐甲硝唑）作用[30]。喻斌等[31]研究发现，灭幽汤能干预调控 Toll样受体信号传导通路，且能减少胃黏膜组织炎症反应的发生，从而控制Hp耐药甚至杀灭 Hp。张清等[32]为观察三黄清胃丸对 Hp 相关性胃病的有效性及安全性，选取 120 例临床患者，与传统的三联疗法相比，三黄清胃丸能提高Hp相关性胃病Hp根除率，有效改善临床表现和生活质量，较三联疗法耐药率低，不良反应小。当然，单独应用中药抗 Hp作用并不理想，根治率不高，一般在 50%～60%，个别为 80%，如与含 PPI或铋剂的“三联疗法”联用，则根除率可高达 90%以上[33-34]。

中药的抑菌原理并非单纯灭菌，可能为调节机体的免疫功能或调整体内细菌赖以生存的内部环境，以增强人体对Hp的抵抗力，从而不易致体内菌群的失调和耐药的产生。

2.3 中西药联用对幽门螺杆菌耐药的影响

临床上，单纯中医或西医干预Hp耐药均具有一定的局限性。虽然，中医药治疗耐药Hp已有自己独特的优势，许多中药单方或复方制剂在体外对Hp有很好的抑制作用，而单纯中药对Hp根除效果并不理想，其直接抑杀作用与西药三联或四联标准方案相比较弱，但在改善症状、促进病理修复、降低复发、减少不良反应等方面优于西药。同样，临床上单纯的西医三联或四联的标准方案及后续的替代疗法抗Hp感染存在的主要问题是出现不良反应（如恶心、腹胀、腹泻、伪膜性肠炎等），严重影响患者的依从性，最终导致耐药及复发的高频率发生。若中西药联合治疗，则既可提高西药对Hp的根除率，又能减少西药的不良反应及对抗生素的耐药性，亦能增强患者治疗过程中的依从性。邱新萍等[35]运用清利化浊方联合含铋剂的四联方案治疗Hp相关慢性非萎缩性胃炎（脾胃湿热证）患者，结果治疗组临床总有效率明显高于对照组，且治疗后中医各主要症状积分下降。甄杰武等[36]通过对 100 例 Hp 阳性慢性胃炎患者的治疗，观察清热健脾法联合四联疗法的有效性，结果显示中西医结合疗法优于单一西药，能有效调控Hp耐药。汪楠等[37]观察抗幽合剂联合四联疗法对 Hp 阳性患者临床症状的改善，发现抗幽合剂联合西药能提高Hp根除率，与单一四联疗法相比，能更有效改善Hp感染，从而降低耐药性。

总之，在 PPI、铋剂、抗生素广泛使用，Hp 不断产生耐药而疗效仍在不断下降的今天，有必要反思为何黄连、黄芩等能历经千年临床应用至今而疗效仍佳。笔者认为，Hp对中药不易产生耐药作用将是中医药与现代医学的重要结合点和互补点，重视或加强中医药在提高Hp根除率方面的积极作用，是减少抗生素不良反应，降低其耐药率的有效途径和方法。

3 展望

中西医结合治疗Hp感染，其整体疗效优于单纯的西药或中药治疗，尤其对长期应用抗生素或反复抗菌治疗致Hp多重耐药的患者，可起到减毒增效的作用。此外，中西医结合不但能增强抗生素对Hp的敏感性，降低Hp耐药性，还能减少由抗生素所引起的恶心、皮疹等不良反应[38]。目前，在中医整体观与辨证论治的理念指导下，加用实验证实抗Hp有效的药物已成为众多中医学者治疗Hp感染相关性疾病的新思路，但迄今对干预耐药机制的研究仍无新的突破。因此，注重西医辨病与中医辨证的相互关系，采用现代医学的检测技术以明确“邪毒”（Hp）的存在及强度、机体病理损害的类型和程度；充分发挥中医优势，着眼于患者整体状态，在辨证论治理念指导下，积极开展中医药抗Hp耐药的基础理论研究。另外，在已有研究基础上，应进一步深究中西医结合抗耐药 Hp的机理，明确中药杀菌、抑菌及增敏的机制，为临床遴选有效干预策略提供依据。

在充分发挥中医“方证相应”理论的同时，重视运用现代蛋白质组学研究方法，从细菌耐药蛋白合成的角度揭示中西医结合抗Hp耐药的产生机理及干预因素的最终作用蛋白靶点，为Hp耐药的临床治疗开辟新路径。

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Thoughts in TCM and Western M edicine about Drug Resistance of Helicobacter Pylori

SONG Rui-ping1, LIU Qing-jun2, SHU Jin2(1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China; 2. Traditional Chinese Medicine Hospital of Gansu Province, Lanzhou 730050, China)

Helicobacter pylori (Hp) is a kind of Gram negative pathogen which serious threats human health. With the w idespread use of antibiotics, the drug resistance of Hp is more and more serious, which has become the leading cause of failure in the treatment of Hp related diseases. Therefore, effective ways to find the intervention of drug resistance of Hp have become a practical problem to be solved in clinic. TCM and Western medicine in the treatment of drug resistant of Hp play their respective advantages. This article analyzed the research status quo and intervention effects of TCM and Western medicine for drug resistance of Hp, With a purpose to provide a new path for clinical treatment of Hp related diseases.

Helicobacter pylori; drug resistance; research and countermeasures of TCM and Western medicine; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.08.033

R2-05；R969

A

1005-5304(2017)08-0133-04

2016-04-20）

（

2016-05-13；编辑：梅智胜）

国家自然科学基金青年基金（81302966）

刘清君，E-mail：1305565852@qq.com