纯合子型家族性高胆固醇血症临床诊疗进展

陈盼盼 陆叶 王绿娅



·综述·

纯合子型家族性高胆固醇血症临床诊疗进展

陈盼盼 陆叶 王绿娅

家族性高胆固醇血症； 诊断标准； 冠心病

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是一种常染色体遗传疾病，临床分为纯合子型与杂合子型，其中纯合子型FH(HoFH)是一种严重的罕见病[1]。HoFH患者同时携带两个突变基因导致低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高，根据突变类型可分为真纯合、复合杂合及双杂合。据报道，HoFH患病率为1/(16～100)×104，患者血清LDL-C>13 mmol/L，在不采取任何治疗手段的情况下，患者通常于30岁之前死于冠心病[2]。HoFH主要致病基因包括低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)、载脂蛋白B(apolipoprotein B，apoB)、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin-9，PCSK9)和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1)，其中LDLR基因突变最为常见，该基因发生突变直接导致LDLR功能受损或缺失；apoB为LDLR的主要配体，apoB基因发生突变将导致LDLR不能与血清中低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)正常结合；PCSK9功能获得型突变可导致LDLR的过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成；LDLRAP1是LDLR衔接蛋白，该基因的纯合突变会导致肝摄取及运载LDL发生障碍，最终导致HoFH样表型，但遗传方式属于常染色体隐性遗传[1]。以上四种基因突变均可导致HoFH患者血浆LDL清除力降低或丧失，LDL-C水平显著升高。HoFH患者通常从出生起就伴随着心血管疾病的进展。

1 HoFH的临床特征

HoFH患者的冠心病发生率为正常人群100倍，且HoFH患者多数在儿童期和青春期即可发病[3]。其主要临床表现为血浆LDL-C水平极度增高(为正常人的6～8倍)[4]、角膜弓、皮肤肌腱黄色瘤、早发冠心病以及主动脉瓣疾病[5]。主动脉瓣疾病主要由于主动脉根部受累，导致瓣膜和主动脉瓣上狭窄，甚至累及冠状动脉开口[6]。由于HoFH患者从出生起就暴露在极高水平的LDL-C中，因此动脉粥样硬化疾病的发生发展从出生就开始。Kusters等[7]在196例6～17岁的FH儿童中，用B超监测他们的颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)发现，FH儿童平均cIMT显著高于64例未受影响的兄弟姐妹[(0.398±0.052)mm比(0.377±0.045)mm，P<0.01]，并且发现FH儿童cIMT厚度的差异可能早在8岁就显现出来。Pereira等[8]202例FH患者踝臂指数(ankle brachial index，ABI)以诊断外周动脉疾病发现，FH患者的外周动脉疾病检出率显著高于健康对照组(17.3%比2.3%，P<0.05)。国内有学者曾对20例HoFH患者进行经胸超声心动图和双源计算机断层扫描，观察冠状动脉血流储备、主动脉及冠状动脉病变，发现HoFH患者的冠状动脉血流储备显著低于健康对照组(3.36比1.92，P< 0.01)，且20例HoFH患者均有主动脉斑块，其中9例患者斑块累及冠状动脉开口，5例患者冠状动脉钙化形成[9-10]。从上可见，HoFH患者的心血管病变迅速，且常累及主动脉瓣和主动脉根部，引起相应部位出现钙化及狭窄。影像学检查可作为HoFH患者心血管系统病变评估的手段。

2 国内外HoFH的诊断标准

近年来，HoFH受到了国际社会的高度重视，相继出台了多个HoFH管理指南。2014年欧洲动脉粥样硬化协会(European Atherosclerosis Society，EAS)HoFH管理指南提出，HoFH的诊断应基于基因诊断标准或符合临床诊断标准，其中基因诊断标准：LDLR、apoB、PCSK9和LDLRAP1基因可检测到明确的两个基因突变位点；临床诊断标准：治疗前LDL-C>13 mmol/L或治疗后LDL-C>8 mmol/L，并且10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤或者父母LDL-C水平与杂合子型FH(HeFH)一致[1]。2016年英国指南也推荐使用基因诊断或临床诊断标准，其中基因诊断标准与EAS HoFH管理指南标准基本一致，临床诊断标准中将儿童和成人分开：儿童LDL-C>11 mmol/L，并且10岁之前出现皮肤肌腱黄色瘤；成人LDL-C>13 mmol/L并且有明显的皮肤肌腱黄色瘤；或者LDL-C水平达到临床诊断标准同时父母均确诊为HeFH。该指南还提出，由于HoFH患者遗传和临床表现的异质性特征，即使较低的LDL-C水平也不能完全排除HoFH的可能[11]。

我国早在1994年陈在嘉主编的《临床冠心病学》[12]中就提及HoFH诊断标准：成人治疗前血清总胆固醇(total cholesterol，TC)>7.8 mmol/L，16岁以下儿童TC>6.7 mmol/L或LDL-C>4.4 mmol/L，患者或亲属有肌腱黄色瘤者诊断为HeFH，其中治疗前TC>16 mmol/L伴有肌腱黄色瘤者诊断为HoFH。

以上介绍的国内外多个诊断标准均为HoFH的临床诊断提供了参考依据。由此可见，基因诊断并不是确诊HoFH的唯一依据，甚至在缺乏基因突变检测的情况下，根据临床诊断标准确诊HoFH同样可行。尤其在经济落后的发展中国家，临床诊断标准可能会更普及，一旦符合临床诊断标准，应立即启动降脂治疗以延长患者生命。

3 HoFH的治疗概况

EAS和国际FH基金会建议成年FH患者LDL-C水平<2.5 mmol/L，合并冠心病或糖尿病患者者LDL-C<1.8 mmol/L，儿童LDL-C<3.5 mmol/L[1, 13]。美国国家脂质协会提出FH患者LDL-C水平降至2.5 mmol/L以下或者较治疗前降幅≥50%[14-15]。现有的治疗方式主要包括生活方式改变、药物治疗和肝移植。生活方式的改变是降脂治疗的基石，包括减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，食用富含纤维素的食物，戒烟和限盐，适当而有规律的体力活动，减重等。常规降脂药物包括他汀、依折麦布、胆酸螯合剂、普罗布考、烟酸等，对于年龄>16岁的HoFH患者，即便尚未发展为冠心病，阿司匹林也应作为常规用药[1]。HoFH是一种严重遗传性疾病，即便多种药物联合应用配合生活方式干预的情况下仍很难使LDL-C达标[16]。EAS HoFH管理指南建议HoFH患者以高强度可耐受剂量他汀为起始治疗，逐步联合依折麦布、非诺贝特等其他类型降脂药物，进而联合PCSK9抑制药等，或者进行血浆脂蛋白置换术，部分患者可选择行肝移植手术(图1)[1]。

注： LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HoFH，纯合型家族性高胆固醇血症；CAD，冠状动脉疾病；TCL，治疗性生活方式改变；LA，血浆脂蛋白置换术；PCSK9，前蛋白转化酶枯草溶菌素9图1 欧洲动脉粥样硬化协会提出的HoFH治疗流程[1]

3.1 常规降脂药物

他汀类药物是降脂治疗的首选。大量临床试验及荟萃分析均显示，他汀类药物的使用显著降低了冠心病事件的发生率[17-19]， HoFH患者服用他汀可使LDL-C下降10%～25%[1]。 因此，HoFH患者应首先接受高强度他汀治疗，一般需联合依折麦布、普罗布考或烟酸等，然而药物的不良反应在一定程度上限制了其在HoFH患者中的疗效。一项大型调查对4688例确诊为FH的患者在1992年至2010年心血管死亡率进行了回顾性分析，发现即便服用常规降脂药物，FH患者的心血管疾病死亡率仍显著高于普通人群(标准化死亡比 2.29，95%CI1.65～3.19)[20]。

3.2 血浆脂蛋白置换术

血浆脂蛋白置换术是一种类似于肾透析的治疗方式，可以选择性清除血浆中富含胆固醇的脂蛋白。单次治疗就可使LDL-C降低55%～70%，联合高强度他汀和依折麦布则可使HoFH患者LDL-C水平进一步降低[21]。对于 HoFH患者，每周至少透析一次效果最佳。EAS HoFH指南推荐进行血浆脂蛋白置换术的理想年龄是5岁，且不能晚于8岁[1]。Koziolek等[22]对38例接受血浆脂蛋白置换术治疗长达20年的HeFH和HoFH患者进行回顾分析发现，血浆脂蛋白置换术长期治疗安全有效，并能显著减少冠状动脉事件的发生。但血浆脂蛋白置换术容易诱发导管相关性血栓，一定程度上限制其在HoFH患者中的应用。

3.3 肝移植

由于超过90%的LDLR位于肝，因此肝移植可能是个较好的治疗方法。在美国已有1/3的HoFH患者接受肝移植手术[23]。需指出的是，肝移植对已存在的心血管病变无法逆转，因此建议手术应在心血管疾病进展之前进行。另外，肝移植供体一般来自父母或者旁系亲属，当父母其中一方充当供体时，接受肝移植的患者术后仍要辅助降脂药物治疗，因为HoFH患者的父母几乎无一例外均为HeFH。此外，肝移植出现的排异反应也需慎重考虑，某些排异反应严重的HoFH患者心血管疾病仍在进展[23]。Greco等[24]报道了1例7岁接受肝移植的HoFH患者，即便在术后血脂正常且无排异反应的情况下，20个月后，经胸超声心动图显示，主动脉瓣狭窄病变仍在加重。因此，接受肝移植的患者需要严密监测主动脉瓣疾病的进展。

3.4 新药治疗

近年来，随着胆固醇代谢机制的深入研究，新型靶标治疗药物不断涌现，最具代表性的新药主要有米泊美生(mipomersen)、洛美他派(lomitapide)以及两种PCSK9单克隆抗体抑制药(alirocumab 和 evolocumab)。米泊美生是一种寡核苷酸抑制药，2013年经美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于HoFH。Raal等[25]在一项Ⅲ期临床研究中发现，米泊美生可使HoFH患者LDL-C水平在常规用药基础上进一步降低24%，常见不良反应为局部注射样反应等，其中4例患者在研究阶段出现肝酶升高>3倍正常上限的情况。洛美他派于2012年经美国FDA批准用于治疗HoFH。Cuchel等[26]在一项Ⅲ期临床研究中发现，每日服用40 mg洛美他派能使HoFH患者的LDL-C降低50%，并有35%HoFH患者LDL-C降至2.5 mmol/L以下。然而，93%患者在服药期间出现消化道不良反应，其中4例患者肝酶升高>5倍正常上限，20例患者出现不同程度肝脂肪堆积。基于米泊美生和洛美他派较高的不良反应发生率，建议HoFH患者尤其是较大剂量应用时应严密监测肝功能。

PCSK9抑制药是通过抑制PCSK9与LDLR结合，阻断LDLR的降解，从而发挥降LDL-C作用。evolocumab于2015年7月、8月分别被欧盟、美国批准，作为饮食控制的一种辅助疗法，用于治疗原发性(杂合子型家族性和非家族性)或混合性血脂异常成年患者；或联合其他降脂疗法，用于成人或年龄12岁及以上的HoFH患者。截至目前，evolocumab是唯一被批准用于治疗HoFH的PCSK9抑制药。evolocumab的Ⅲ期临床试验(TESLA-B研究)[27]对49例HoFH患者进行了随机、双盲安慰剂对照试验，试验按照2∶1原则随机分组，evolocumab组33例(evolocumab 420 mg，每4周1次)，安慰剂对照组16例。结果显示，evolocumab可使HoFH的LDL-C水平在常规用药基础上进一步降低30.9%，且安全性较好。evolocumab心血管终点研究FOURIER研究[28]也于2017年2月宣布已达到研究主要终点，证实evolocumab在强效降低LDL-C的同时能减少不良心血管终点事件的发生。但目前evolocumab仅在欧美等国家和地区上市，国内备受期待。另一种PCSK9抑制药——alirocumab，也已开展多项临床试验，但目前尚缺乏针对HoFH患者的疗效和安全性资料。

4 国内FH研究概况

国内有学者基于改良的荷兰标准进行中国人群FH诊断及筛查，结果显示，确诊/可疑 FH的发病率约0.28%(1.4/500)[29]。但目前国内尚缺乏HoFH患病率的调查数据。中国是个多民族国家，人口基数大，按照1/(6～100)×104计算HoFH发病率，全国大约有1280～4000例HoFH患者，然而已报道的中国HoFH患者仅百例左右，因此中国HoFH的诊断及管理任重而道远。Li等[30]对1843例急性心肌梗死患者以荷兰标准进行FH筛查，结果显示，确诊或疑似FH患者达到3.9%，其中在早发冠心病患者中该比例达到7.1%，但该调查没有明确指出HoFH所占的比例。Jiang等[31]对64例疑似HoFH先证者进行基因检测，患者LDL-C水平7.1～23.5(13.86±3.50)mmol/L，结果显示，15例为真纯合，34例为复合杂合，9例为杂合，剩余6例未检测到致病基因。此次检测共发现了66个LDLR突变位点，26个为新突变，其中最常见的突变位点是Trp462X(c1448G→A)，占比17%(11/64)，未检测到apoB和PCSK9突变。但该团队曾报道过1例apoB及PCSK9突变HoFH患者[32-33]。

5 展望

HoFH是严重的遗传代谢性疾病，患儿从一出生就伴随着极高的心血管疾病风险，儿童期便可发生难以逆转的心血管病变。因此，任何年龄阶段的HoFH患者一经诊断就应立即启动降脂治疗[22, 34]。然而，即便大剂量应用降脂药物，HoFH患者的LDL-C也很难达标。儿童期肝移植、定期血浆脂蛋白置换术是可以尝试的治疗方式。米泊美生和洛美他派可大幅度降低HoFH，但费用高昂且不良反应发生率较高。相比之下，PCSK9抑制药由于其治疗效果及较高的效价比，无疑是现阶段更好的选择。另外，基因治疗研究也已取得突破性进展[35]，但我国FH患者的规范化临床管理尚在起步阶段，因而需呼吁全国临床医护工作者加强对此病的认识。中国HoFH的规范化诊疗制度的完善，离不开广大医师的共同努力。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.06.012

100029 北京，首都医科大学附属北京安贞医院心内科 北京市心肺血管疾病研究所动脉硬化研究室(陈盼盼、王绿娅)；江苏南京，中国药科大学基础医学与临床药学院(陆叶)

王绿娅，Email：wangluya@126.com

R589.2

2017-02-14)