重症肺炎相关性脓毒症患者临床特点及中医证侯特征的研究＊

木其尔，江泳，石怡，陈伟

（上海中医药大学附属龙华医院上海200126）

重症肺炎相关性脓毒症患者临床特点及中医证侯特征的研究＊

木其尔，江泳＊＊，石怡，陈伟＊＊

（上海中医药大学附属龙华医院上海200126）

目的：通过观察ICU重症肺炎相关性脓毒症患者的临床特点及中医证候特征，探索重症肺炎相关性脓毒症的中西医结合治疗方法。方法：采用临床流行病学回顾性研究方法，收录重症肺炎相关性脓毒症患者共113例，记录入院时一般资料、中医虚实证型、APACHEⅡ评分、检验外周血T淋巴细胞分型CD3+、CD4＋、CD8＋百分比。记录住院总天数和治疗结局。结果：纳入的113例患者中生存组81例，死亡组32例，总病死率28.32%。两组在住院天数、APACHEⅡ评分、CD3+百分比、CD4+百分比、CD8+百分比、CD4+/CD8+差异均具有统计学意义（P＜0.05）。死亡组较生存组住院天数长，APACHE II评分高（P＜0.05）；生存组CD3+（%）、CD4+（%）、CD4+/CD8+高于死亡组（P＜0.05）；生存组CD8+（%）低于死亡组（P＜0.05）。虚证组死亡率高于实证组，P＜0.05。APACHE II评分、住院天数、虚证、CD3+（%）与脓毒症患者死亡结局相关。结论：重症肺炎相关性脓毒症死亡率高，入院之初临床相关指标评价对疾病预后有一定预测作用；中医证候与病情轻重有一定的相关性，虚证患者死亡率更高。

重症肺炎脓毒症证候临床研究

由重症肺炎引发的脓毒症是临床危重疾病。在美国，脓毒症是重症加护病房（Intensive Care Unit，ICU）患者死亡的常见原因[1]，死亡率高达30%以上[2]。多项临床研究表明，我国ICU脓毒症患者死亡率与美国相仿[3]。以重症肺炎为启动因素的脓毒症不但与病原体如细菌、病毒、支（衣）原体等不断攀升的耐药性有关，也与机体炎症-抗炎系统的平衡失调、机体免疫功能的紊乱密切相关。脓毒症发生时，免疫细胞大量凋亡，吞噬细胞功能障碍，以及过度的炎症反应，机体处于免疫麻痹状态；脓毒症好转后，患者较正常人更易受到致病菌感染，增加了死亡的风险性[4]。因此，近年来脓毒症免疫疗法成为了研究的热点[5]，然而其疗效尚不确切。

重症肺炎相关性脓毒症可参考中医学“咳嗽”、“喘病”、“风温肺热病”等进行辨证论治，特别是可以参考以六经辨证为主的《伤寒论》以及以卫气营血三焦辨证为主的温病学派中对外感热病的发生、发展、演变过程的探讨。祖国医学认为，正气充实，则邪气不得侵袭机体，而“邪之所凑，其气必虚”。脓毒症的病机关键离不开“虚”，即正气之亏虚，包括气、血、阴、阳的不足。现代研究认为，固有免疫和适应性免疫是机体抵御疾病的重要防线，起到顾护机体、抵抗外邪的作用，因此，脓毒症发生时出现的机体免疫功能障碍可归属于正气之亏虚。

从中医整体观念、辨证论治的角度出发，探讨重症肺炎相关性脓毒症患者的临床特点、中医虚实证候与疾病预后的关系，有助于进一步认识脓毒症的病理变化，从而为中西医结合治疗重症肺炎相关性脓毒症提供新的思路。本研究对2015年5月1日至2017年1月1日间收入我院ICU重症肺炎相关性脓毒症患者进行回顾性分析，对其临床特点及中医证候特征汇报如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2015年5月1日至2017年1月1日上海中医药大学附属龙华医院ICU病房收住的重症肺炎相关性脓毒症患者，共113例。

1.2 诊断标准

1.2.1 重症肺炎诊断标准

参考2007 IDSA/ATS重症肺炎诊断标准[6]，符合主要标准≥1条或次要标准≥3条者，可诊断为重症肺炎。主要标准：①需有创机械通气；②需血管活性药物维持的脓毒症休克。次要标准：①呼吸频率＞30 bpm；②PaO2/FiO2＜250 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；③多个肺叶病变；④意识障碍；⑤尿毒症（BUN＞20 mg/dl）；⑥WBC计数＜4×109/L；⑦PLT＜100×109/L；⑧T＜36℃；⑨低血容量性休克需要液体复苏。

1.2.2 脓毒症诊断标准

参考2016年第三次国际脓毒症和脓毒症休克定义共识中提出的脓毒症诊断标准[7]，对感染或疑似感染患者，脓毒症相关序贯器官衰竭评分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）≥2分或符合qSOFA（quick SOFA）≥2项，可诊断为脓毒症。

1.2.3 中医辨证分型标准

根据虚实辨证，参照2013年“脓毒症中西医结合诊治专家共识”[8]，并结合2位主治医师以上级别专家临床经验，将脓毒症辨证为虚证、实证。在辨证分型前对研究者进行一致性培训，以保证辨证分型的准确。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组住院天数、APACHE II评分比较()

表2 两组住院天数、APACHE II评分比较()

注：与死亡组比较，*P＜0.05；与死亡组比较，**P＜0.05。

分组生存组死亡组例数81 32住院天数15.95±4.83*18.50±2.72 APACHE II评分17.99±3.08**21.59±3.58

1.3 纳入标准

同时符合重症肺炎及脓毒症诊断标准的患者。

1.4 排除标准

本研究的排除标准包括：①肺部肿瘤、肺结核所引起的肺部感染患者；②免疫系统严重抑制如艾滋病、肿瘤放化疗、风湿结缔组织病患者；③入院后24小时内死亡的患者。

1.5 研究方法

记录患者入院时一般资料、APACHEⅡ评分、中医证型，检测外周血T淋巴细胞分型CD3+、CD4＋、CD8＋百分比。检验结果由龙华医院检验科提供。所有患者给予中西医结合常规治疗。记录住院总天数和生存及死亡情况。

1.6 统计学处理

用Excel表格录入数据资料。统计学处理工具采用SPSS 19.0软件。采取双侧检验，计量资料以均数±标准差（）表示，如数据符合正态分布且具方差齐性，则两组间比较采用t检验，否则采用两个独立样本的非参数检验。计数资料采用频数进行统计描述，两组比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析进行相关性分析。认为P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

符合纳入标准的重症肺炎相关性脓毒症患者共113例，其中男性66例（58.40%），女性47例（41.59%）；年龄62-90岁，平均年龄（79.32±9.26）岁；根据此次入院治疗情况将患者分为生存组（n=81例）与死亡组（n= 32例），病死率为28.32%。其中生存组男性49例，女性32例；死亡组男性17例，女性15例。生存组平均年龄（79.23±9.54）岁，死亡组平均年龄（79.56±8.65）岁。两组在性别、年龄方面差异无统计学意义（P＞0.05）见表1。

2.2 两组患者住院天数、APACHE II评分比较

两组患者住院天数、APACHE II评分比较结果见表2。生存组住院天数小于死亡组，差异有统计学意义（P＜0.05）；生存组APACHE II评分低于死亡组，差异有统计学意义，P＜0.05（表2）。

2.3 两组患者T淋巴细胞分型比较

两组CD3+（%）、CD4+（%）、CD8+（%）、CD4+/CD8+比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。生存组CD3+（%）、CD4+（%）、CD4+/CD8+高于死亡组，生存组CD8+（%）低于死亡组。见表3。

2.4 不同中医证候重症肺炎相关性脓毒症患者预后比较

根据患者中医证候，分为虚证组与实证组，其中虚证组43例，实证组70例；虚证组病死率为46.51%，实证组病死率为17.14%。如表4所示，虚证组死亡率高于实证组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明虚证、实证脓毒症患者预后不同，虚证组患者预后较差。

2.5 重症肺炎相关性脓毒症预后影响因素的Logistic回归分析

将性别、年龄、APACHE II评分、住院天数、中医虚证、CD3+（%）、CD4+（%）、CD8+（%）、CD4+/CD8+纳入Lo⁃gistic回归方程，结果见表5，APACHE II评分、住院天数、中医虚证、CD3+（%）对应的P值均小于0.05，有统计学意义；性别、年龄、CD4+（%）、CD8+（%）、CD4+/CD8+对应P值均大于0.05，无统计学意义。偏回归系数有统计学意义，且OR值＞1的自变量为APACHE II评分、住院天数、中医虚证，是本研究中重症肺炎相关性脓毒症患者死亡的相关因素。且APACHE II分值高、住院天数长、辨证为虚证的患者死亡风险高。CD3+（%）的偏回归系数为-0.107，可见CD3+T细胞百分比与脓毒症患者死亡呈负相关，说明免疫功能正常的脓毒症患者死亡风险较低。

3 讨论

本研究中重症肺炎相关性脓毒症患者体现出病情危重、住院时间长、死亡率高的临床特点，与患者免疫功能低下密切相关。免疫功能低下与重症肺炎相关性脓毒症的发病互为因果，既可能由于免疫功能低下而造成脓毒症的发病，而脓毒症发病对机体的打击同样可能加重免疫功能障碍。脓毒症感染发生时，首先激活机体固有免疫，随之启动适应性免疫。Aren等研究发现，脓毒症可导致免疫麻痹，损害患者的固有免疫及适应性免疫功能[9]。脓毒症初始时期，免疫细胞被激活并分泌大量促炎细胞因子；随后，免疫细胞过度凋亡，导致了免疫细胞数量及功能的下降，调节性免疫细胞亚群逐步占据优势，并分泌抑制性细胞因子。T淋巴细胞是机体重要的免疫细胞，T淋巴细胞亚群的监测可以作为评价机体免疫功能的标准。外周血CD3+T细胞的数量可以作为衡量细胞免疫的参考之一，CD3+T细胞数量减低可造成机体细胞免疫功能的下降。本研究中死亡组CD3+百分比、CD4+百分比、CD4+/CD8+均明显低于生存组，表明重症肺炎相关脓毒症死亡患者存在细胞免疫功能低下的情况。根据Logistic回归分析可知，CD3+T细胞百分比的降低与脓毒症患者的死亡相关，与陈涛等研究结果相同[10]，表明脓毒症患者外周血淋巴细胞减少程度与疾病的不良预后相关。因此，在疾病早期，通过对免疫功能的监测，可一定程度对预后进行估计，从而及时调整治疗方案，如增加免疫调节治疗以降低脓毒症死亡风险。

尽管西医集束化治疗脓毒症的研究及应用逐渐深入，脓毒症依旧存在较高死亡率。中西医结合治疗脓毒症往往能收获良好的效果。然而，有的放矢地运用中医药方法治疗重症肺炎相关性脓毒症，需要对脓毒症证候演变规律有足够的认识。尽管目前针对重症肺炎相关性脓毒症中医证候的研究相对较少且缺乏统一性，但脓毒症的发病离不开虚、毒、瘀几个方面，特别是与正气亏虚密切相关。“虚”指机体正气不足、脏腑虚损，在内外毒邪、瘀血的作用下，造成阴阳气血失衡，甚至气机逆乱，表现为亡阴、亡阳症状，甚至阴阳离决。重症肺炎相关性脓毒症病变早期，正邪交争，正盛邪亦盛，临床表现以实证为主[11]。随着病情发展，机体虚实夹杂，或因正衰邪盛，导致脏器功能衰竭；或呈现出正虚邪恋的恢复期状态。本研究发现，虚证与实证重症肺炎相关性脓毒症患者在临床特点方面有所不同，虚证较实证病情更重，死亡率更高。与他人的研究结果相一致，如宋麦芬等[12]研究发现，辨证属虚证的脓毒症患者白细胞计数、中性粒细胞百分比较实证组显著升高，虚证组病死率显著高于实证。赵昕等[13]研究表明，虚实夹杂是脓毒症的主要病理变化，虚证组死亡率高于实证组。这可能是由于虚证患者正气亏虚，不能驱邪外出，易造成气机逆乱，阴阳离决。免疫功能低下作为正气亏虚的一种表现，可尝试使用中西医结合的方法进行治疗，且临床研究表明中药[14]及针灸[15]等中医疗法均可起到一定的辅助作用。因此，临床治疗重症肺炎相关性脓毒症可采取中西医结合的方法，重视扶正的作用，有可能打开重症肺炎相关性脓毒症治疗的新思路。

表3 两组患者淋巴细胞分型比较()

表3 两组患者淋巴细胞分型比较()

注：与死亡组比较，△P＜0.05；与死亡组比较，▼P＜0.05；与死亡组比较，▽P＜0.05；与死亡组比较，▲P＜0.05。

分组生存组死亡组例数81 32 CD3+（%）69.40±9.66△59.59±15.36 CD4+（%）41.016±9.9▼36.10±10.20 CD8+（%）24.80±11.38▽31.70±13.33 CD4+/CD8+2.00±1.02▲1.56±1.03

表4 不同中医证候重症肺炎相关性脓毒症患者预后比较

表5 重症肺炎相关性脓毒症预后影响因素的Logistic回归分析

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2Liu V,Escobar G J,Greene J D,et al.Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts.JAMA,2014,312(1):90-92.

3赵昕,蓝海涛,王颖辉,等.脓毒症中医证型证素分布与炎症指标及预后的关系研究.北京中医药,2017,36(1):12-15.

4Arens C,Bajwa S A,Koch C,et al.Sepsis-induced long-term immune paralysis--results of a descriptive,explorative study.Critical Care, 2016,20:93.

5Bermejo-Martin J F,Andaluz-Ojeda D,Almansa R,et al.Definingim⁃munological dysfunction in sepsis:a requisite tool for precisionmedicine. J Infect,2016,72(5):525-536.

6Mandell L A,Wunderink R G,Anzueto A,et al.Infectious Diseases So⁃ciety of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults.Clin In⁃fect Dis,2007,44(Suppl 2):27-72.

7Singer M,Deutschman C S,Seymour C W,et al.The third international consensus definitions for sepsis and septic shock(Sepsis-3).JAMA, 2016,315(8):801-810.

8李志军,刘清泉,沈洪,等.脓毒症中西医结合诊治专家共识.中华危重病急救医学,2013,25(4):194-197.

9Arens C,Bajwa S A,Koch C,et al.Sepsis-induced long-term immune paralysis--results of a descriptive,explorative study.Critical Care, 2016,20:93.

10陈涛,臧彬.脓毒症及脓毒症休克患者T淋巴细胞亚群变化研究.临床军医杂志,2017,45(1):46-48.

11李际强,王伟荣,刘擎,等.99例肺炎相关性脓毒症患者入院初期中医证候特点分析.中国中医急症,2012,21(1):22-24.

12宋麦芬,杨思雯,郭玉红,等.Sepsis3.0诊断标准下ICU脓毒症患者中医虚实证素对预后评估的探讨.中国中医急症,2016,25(12): 2238-2240,2264.

13赵昕,蓝海涛,王颖辉,等.脓毒症中医证型证素分布与炎症指标及预后的关系研究.北京中医药,2017,36(1):12-16.

14王评,彭晓洪,黄亚秀,等.温肾暖脾通下方对严重脓毒症患者免疫麻痹的影响.中国中医药科技,2017,24(2):141-144.

15 Xiao Q S,Ma M Y,Zhang X S,et al.Effect of Acupuncture on Prognosis and Immune Function of Sepsis Patients.Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2015,35(7):783-786.

Study on Clinical Characteristics and Traditional Chinese Medicine Syndrome of Severe PneumoniaAssociated Sepsis

Mu Qier,Jiang Yong,Shi Yi,Chen Wei
(Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200126,China)

This study was aimed to investigate therapies in combination of traditional Chinese medicine(TCM)and western medicine from the investigation of clinical characteristics and TCM syndromes of patients with severe pneumonia associated sepsis in ICU.A retrospective study was conducted to collect clinical data on 113 patients suffered from severe pneumonia associated sepsis.The basic information on hospital admission,TCM syndrome of deficiency of excess,APACHE II score,CD3+(%),CD4+(%),and CD8+(%)were analyzed.The total days of hospitalization and treatment outcome were recorded.A total of 113 patients who met the diagnostic criteria of severe pneumonia associated sepsis were divided into the survival group and the death group.There were 81 patients in the survival group while 32 patients in the death group.The total mortality rate was 28.32%.There was a statistical difference between two groups on the days of hospitalization,APACHEⅡscore,CD3+(%),CD4+(%),CD8+(%)and CD4+/CD8+(all P<0.05).The days of hospitalization of the death group was longer than that of the survival group,with higher APACHE II score(P<0.05). The survival group showed a higher level of CD3+(%),CD4+(%),CD4+/CD8+(%)than that of the death group(P<0.05). The survival group showed a lower level of CD8+(%)than that of the death group(P<0.05).The deficiency syndrome group showed a higher mortality rate than that of the excess syndrome group(P<0.05).APACHE II score,the days of hospitalization,deficiency syndrome,and CD3+(%)were related to the death outcome of sepsis patients.It was concluded that severe pneumonia associated sepsis predicates a higher mortality rate.The clinical data collected at the beginning of hospital admission shows a certain prediction effects to the disease prognosis.There is a certain correlation between TCM syndrome and the disease severity.The mortality rate of deficiency syndrome is higher.

Severe pneumonia,sepsis,traditional Chinese medicine syndrome,clinical research

10.11842/wst.2017.04.020

R256.1

A

（责任编辑：默啸筝，责任译审：王晶）

2017-03-22

修回日期：2017-04-20

＊上海市教育委员会“高峰高原学科”高水平创新团队建设项目（1507）：中西医结合防治感染性疾病，负责人：陈伟；上海市生局项目（20124030）：基于转化医学理论的感染性休克中西医结合研究，负责人：陈伟；上海市卫计委中发办项目（LH01.26.016）：上海市高级中西医结合人才计划，负责人：江泳。

＊＊通讯作者：陈伟，主任医师，主要研究方向：中西医结合危重疑难疾病研究；江泳，副主任医师，主要研究方向：中西医结合危重疑难疾病研究。