复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤真实世界临床应用特征研究＊

刘亚欣，谢雁鸣，张寅＊＊，陈岑，庄严

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所北京100700；2.中国中医科学院望京医院北京100102；3.中国人民大学统计学院北京100872；4.中国人民解放军海军总医院北京100048）

复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤真实世界临床应用特征研究＊

刘亚欣1,2，谢雁鸣1，张寅1＊＊，陈岑3，庄严4

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所北京100700；2.中国中医科学院望京医院北京100102；3.中国人民大学统计学院北京100872；4.中国人民解放军海军总医院北京100048）

目的：基于医院信息管理系统电子医疗数据，解析真实世界复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤临床应用特征，为复方苦参注射液的临床合理应用提供参考借鉴。方法：基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的医院信息系统电子医疗数据大型集成数据仓库，对来自全国范围22家大型三甲医院使用复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤的3 328例患者电子医疗数据进行提取，对一般特征、诊断特征、品种用药剂量与疗程特征信息、品种联合用药特征、出院转归特征等进行基于频数与率的描述性分析。结果：使用复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤的患者平均年龄61.85岁；男性多于女性；主要由消化内科、肿瘤科入院；单次用药剂量以10-20 mL居多；疗程以4-7天为主；临床常见联用药物包括托烷司琼注射液、胸腺肽注射液、奥沙利铂注射液、氟尿嘧啶、亚叶酸钙注射液等；基于出院转归判定的总有效率39.78%。结论：复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤的人群特征明确，符合结肠恶性肿瘤疾病的一般规律；其真实世界临床用药剂量、疗程范围基本符合品种说明书相关界定。临床联合用药类型较为广泛。

复方苦参注射液结肠恶性肿瘤真实世界医院信息系统电子医疗数据

复方苦参注射液具有凉血解毒、清热利湿、散结止痛之功效，收载于卫生部部颁药品标准，是由苦参、白土苓经提取加工精制而成的大品种中药注射剂[1]，临床在包括结肠恶性肿瘤在内的多种类型恶性肿瘤治疗中得到广泛应用，临床疗效确切，其药理作用包括抗肿瘤、抗炎、镇痛、提高机体免疫力等[2-3]。

结肠恶性肿瘤是常见的消化道恶性肿瘤之一，好发于直肠与乙状结肠交界处[4]，是结肠黏膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变[5-8]。复方苦参注射液的主要成分苦参碱等可通过调控端粒酶对结肠恶性肿瘤细胞发挥直接抑制作用[9]。具体作用机制主要包括抑制结肠恶性肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡以及抑制结肠恶性肿瘤细胞血管生成等[10,11]。许多研究表明，复方苦参注射液中苦参碱等主要成分不会破坏正常细胞，而且具有升高白细胞、增强免疫功能的作用。因此还可以保护机体免疫功能，增强患者的耐受性，提高临床治疗效果，改善患者生存质量，降低治疗过程中的不良反应发生率[12,13]。

鉴于对复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤的真实世界临床用药特征解析的重要临床意义，本研究拟基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所（Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Traditional Chinese Medical Sciences，IBRCM）建立的医院信息系统（Hospital Information System，HIS）大型集成电子医疗数据（Electric Medical Records，EMRs）仓库，对使用复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤患者临床数据进行分析，解析应用特征，旨在为复方苦参注射液的临床合理用药提供参考借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所基于全国范围内39家大型三级甲等医院HIS构建的大型集成数据仓库[14,15]。从其中22家临床使用复方苦参注射液的医院中，进一步抽取3 328例使用复方苦参注射液且入院第一诊断为结肠恶性肿瘤的患者电子数据并纳入分析。

1.2 数据库结构规范化

鉴于不同医院临床背景不同、HIS来源构建方法不同、HIS数据结构类型各异，在对各医院HIS原始数据提取后，为便于数据的集成整合，首先进行数据库结构规范化，构建固定格式的集成数据仓库。数据库基本结构包括一般信息、中西医诊断信息、医嘱用药信息、实验室检查结果信息、临床费用信息等。各数据表变量设定统一规范，并以患者之唯一ID作为数据表间关联索引。

表1 复方苦参注射液使用人群年龄分布

表2 使用复方苦参注射液患者入院病情分布

表3 患者的入院方式分布

1.3 数据标准化

参照ICD-10，结合目标品种适应症疾病特征，对入院西医诊断疾病名称进行数据标准化清理。对于中成药，对成分相同但剂型不同者进行规范合并，并根据中药成分及功能主治进行中药药理作用分类。对于西药，参照《中国药典》对医嘱用药信息进行标准化，将药品商品名转化为化学名，进行规范合并及西药药理作用分类。基于标准化后的西医诊断与医嘱用药数据开展分析。

1.4 数据分析软件

应用SAS 9.3统计软件进行描述性统计分析；应用Excel 2007进行辅助作图。

1.5 数据分析方法

对使用复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤患者的人口学、临床诊断、品种应用、品种联合用药等特征，开展基于频数与率的描述性统计分析，具体信息包括EMRs记录的性别、年龄、入院病情、住院科室、住院天数、西医诊断、治疗结局、联合用药品种、联合用药药理作用，以及复方苦参注射液单次使用剂量、用药疗程等信息。

2 结果

2.1 人群特征

3 328例使用复方苦参注射液治疗的结肠恶性肿瘤患者，包括男性1 953人，女性1 353人，性别信息缺失22人，男女性别比为1∶0.69。年龄分层以45-65岁患者最多，其次为65-75岁患者，合计占患者总数的71%（表1）。

2.2 基本信息特征

患者多由门诊入院，入院病情以一般居多（89.75%），入院科室主要为消化内科、肿瘤科与普通外科，住院费用最常见的区间为1-2万元、1万元以下，住院费别多数为医保，基于出院转归判定的总有效率39.78%（表2、表3、表4、表5、表6）。

2.3 临床诊断特征

患者西医诊断涉及病种广泛，除结肠恶性肿瘤外，频数较高的诊断还包括高血压、糖尿病、以及肝恶性肿瘤等多种类型肿瘤（表7）。

2.4 复方苦参注射液用药特征

使用复方苦参注射液单次剂量以10-20 mL的居多，其次为20-30 mL。用药疗程多为4-14天，平均为9.32天；主要联用西药品种为托烷司琼注射液、胸腺肽注射液、奥沙利铂注射液、氟尿嘧啶、亚叶酸钙注射液等，主要联用西药药理作用包括抗肿瘤化疗药、免疫调节药、抗生素类药、5-HT受体阻断药、营养支持药等（表8、表9、表10、表11）。

3 讨论

复方苦参注射液用药人群人口学特点，反映的是结肠恶性肿瘤人群的真实世界人口学特点。基于HIS电子医疗数据的分析结果显示，复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤用药人群以中老年男性为主。中医认为结肠恶性肿瘤病机责之正气不足，导致脏腑功能失调，脾胃运化失司，湿毒内生，久而化热，邪毒湿热蕴结，下注浸淫肠道，局部气血运行不畅，湿毒瘀滞凝结。中老年人多正气内虚，常兼气滞，血瘀，痰结，湿聚，热毒等，各种邪气相互纠结增加了中老年人罹患结肠恶性肿瘤的风险[16,17]。在入院信息特征方面，复方苦参注射液分布科室较为广泛，主要分布于消化内科和肿瘤科，符合治疗结肠恶性肿瘤的临床定位特征。住院费以1-2万元最为多见，而“住院费别”以医保最为多见。说明多数患者临床治疗的总体经济负担在相对可承受的范围之内。在用药人群的主要诊断分布方面，可见消化道出血、肠梗阻等多种常见并发症，原因可能为结肠恶性肿瘤向肠壁各层弥漫侵润，伴纤维组织异常增生，肠壁增厚，形成环形狭窄，容易引起肠梗阻并且肿瘤侵犯血管，使血管扩张、畸形引发消化道出血。除诊断为结肠恶性肿瘤外，还伴有直肠恶性肿瘤、肝恶性肿瘤其它消化系统肿瘤，主要原因是结肠恶性肿瘤可直接浸润浆膜层而累及附近组织器官，另外癌肿侵犯血管后，癌栓易通过门静脉转移到肝脏，引发肝恶性肿瘤、直肠恶性肿瘤[18]。此外还包括高血压、糖尿病等人群常见基础疾病，其一，结肠恶性肿瘤与糖尿病、高血压发病均有一定遗传基础，与基因缺失或基因突变有关，发病都以中老年人为多；其二，结肠恶性肿瘤与糖尿病在细胞、体液免疫改变方面有共同点。结肠恶性肿瘤的发生和预后与细胞及体液免疫紊乱直接相关。长期高糖血症可致细胞免疫调节功能紊乱，T淋巴细胞比例失调。其三，结肠恶性肿瘤患者红细胞沉降率、血浆粘度、血栓长度、血小板粘附率明显增高，提示结肠恶性肿瘤患者血液处于高聚、高粘、高凝状态，而高血压患者主要是由于血细胞压积增高所致全血粘度增高为主，二者相符，这也与结肠恶性肿瘤疾病固有特征相符[19]。患者病情分布结果证实复方苦参注射液在不同病情严重程度的结肠恶性肿瘤临床治疗中均得到相对广泛的应用。

表4 患者入院科室分布（按频数排序，节选前10位）

表6 患者住院费用类别分布

表7 患者西医诊断分布（按频数排序，节选前20位）

表8 患者患者单次用药剂量分布

表9 患者的疗程分布

表10 联用西药名称分布（按频数排序，节选前20位）

表11 联用西药药理作用分布（按频数排序，节选前20位）

在用药剂量、疗程方面，复方苦参注射液单次用药剂量多为10-20 mL，用药疗程多为4-14天，基本符合说明书规定，但亦有个别超出说明书使用情况，如个别患者单次用药在10 mL以下或30 mL以上。在合并用药方面，与复方苦参注射液联用的西药主要是抗肿瘤化疗药物、免疫调节药物、抗生素类药物、5-HT受体阻断药、营养支持药物等。结肠恶性肿瘤药物治疗的目的是缓解症状、控制肿瘤生长、提高生活质量和延长患者的生存时间[20]，复方苦参注射液联用主要西药特征基本符合《NCCN结肠癌临床实践指南》治疗方案，包括与氟尿嘧啶、奥沙利铂注射液等抗肿瘤药物联用，与急救用药和并发感染处理用药联用，与消化道出血等结肠恶性肿瘤常见并发症处理用药联合，以及与恶心呕吐等不适症状处理用药联用等，从而增进疗效，改善症状，提高生活质量[21]。

本研究的优势为：数据来源于全国范围内数十家大型三甲医院HIS RMRs，样本量巨大，维度丰富，可靠性佳，是对医师临床诊疗全过程的真实记录，是开展真实世界研究的良好载体，可切实反映复方苦参注射液真实世界用药人群现状。相关研究模式，可为提升以复方苦参注射液为代表的中药大品种临床用药分析提供有益参考，是本研究的突出优势。本研究的不足为：各医院HIS的设计初衷用途并非基于目的性临床科研导向，而是对临床一线诊疗过程的实时记录，因此HIS数据不可避免将存在数据的混杂、缺失等问题。

4 结论

本研究基于医院信息系统电子医疗数据，解析了复方苦参注射液治疗结肠恶性肿瘤的真实世界临床用药特征，相关特征符合结肠恶性肿瘤人群疾病的一般规律；其真实世界临床用药剂量、疗程范围基本符合品种说明书相关界定，且联合用药相对广泛。

1中华人民共和国卫生部药品标准,WS3-B-2752-97-1995.

2中华中医药学会标准,ZYYXH/T136-156-2008.

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Abstract:This study was aimed to analyze the clinical application of Fufang Kushen(FFKS)injection in treating colonic malignant tumors in the real world based on the hospital information system(HIS)database,in order to provide references for clinical application of FFKS injection.The electronic medical records were extracted from 3328 patients with colonic malignant tumors using FFKS injection from 22 large-scale triple-A hospitals nationwide based on the data warehouse of HIS established by the Institute of Basic Research in Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences. The descriptive analysis of frequency and rate was made on general characteristics,diagnostic characteristics,dosage and characteristics of medication information,characteristics of drug combination,characteristics of discharge outcome and etc.The results showed that the average age of patients treated with FFKS injection for colonic malignant tumors was 61.85 years old,with more males than females.Patients were mainly hospitalized from the department of digestology and oncology.The single dose of medication was usually 10-20 ml.The main course of treatment was 4-7 days.Common clinical medications in combination included Tropisetron injection,thymus peptide injection,oxaliplatin injection, fluorouracil,leucovorin injection and etc.The total efficiency was 39.78%based on the discharge outcomes.It was concluded that the population characteristics of using FFKS injection to treat colonic malignant tumors were clear and in line with the general rule of colonic malignant tumors.The clinical dosage and scope of FFKS injection in the real world of colonic malignant tumors treatment basically meet the medication instruction.The clinical drug combination type is more extensive.

Research on ClinicalApplication of Fufang Kushen Injection in Treating Colonic Malignant Tumor in the Real World

Liu Yaxin1,2,Xie Yanming1,Zhang Yin1,Chen Cen3,Zhuang Yan4
(1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100700,China;

2.Wangjing Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100102,China; 3.School of Statistics,Renmin University of China,Beijing 100872,China; 4.The PLA Navy General Hospital,Beijing 100048,China)

Fufang Kushen injection,colonic malignant tumors,real world,hospital information system,electronic medi⁃cal records

10.11842/wst.2017.04.013

R283.6

A

（责任编辑：默啸筝，责任译审：王晶）

2017-03-03

修回日期：2017-04-02

＊科学技术部“重大新药创制”科技重大专项（2015ZX09501004-001-002）：符合中药特点的安全用药风险评控关键技术，负责人：谢雁鸣、王连心；科学技术部“重大新药创制”科技重大专项（2015ZX09501004-001-009）：符合中药特点的安全用药风险评控关键技术，负责人：谢雁鸣、王志飞；北京市中医药管理局北京市中医药科技发展专项（JJ2014-53）：中西药联合应用评价及机制的方法研究，负责人：王连心；中国中医科学院自主选题项目（PY1303）：中药上市后临床再评价关键技术创新团队，负责人：谢雁鸣、廖星；中国中医科学院自主选题项目（Z0472）：10万例以上恶性肿瘤真实世界中西医结合临床用药方案挖掘与评价，负责人：张寅。

＊＊通讯作者：张寅，助理研究员，主要研究方向：中药上市后再评价与医疗大数据挖掘研究。