ADAM17、EGFR在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义

柳 新，谢云鹏，王海涛△

（1.华北理工大学基础医学院，河北 唐山 063000；2.承德医学院附属医院）

ADAM17、EGFR在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义

柳 新1，谢云鹏2，王海涛1△

（1.华北理工大学基础医学院，河北 唐山 063000；2.承德医学院附属医院）

目的:探讨子宫内膜癌组织ADAM17、EGFR的表达和临床意义。方法：应用免疫组化染色法检测20例正常子宫内膜、20例不典型增生子宫内膜和50例子宫内膜癌组织ADAM17和EGFR的表达情况。结果：子宫内膜癌组织ADAM17、EGFR的阳性表达率均明显高于正常子宫内膜和不典型增生子宫内膜（P＜0.01）；子宫内膜癌组织ADAM17、EGFR表达与肌层浸润深度和淋巴结转移有关（P＜0.05），与年龄、是否绝经无关（P＞0.05）；子宫内膜癌组织ADAM17与EGFR的表达呈正相关关系（r=0.691，P＜0.01）。结论：ADAM17、EGFR在子宫内膜癌的发生发展和转移过程中可能起重要作用。

子宫内膜癌；ADAM17；EGFR；免疫组织化学

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，近年来发病率呈不断上升趋势并趋于年轻化，严重威胁着女性健康[1]。ADAM17是解聚素-金属蛋白酶家族成员，又名肿瘤坏死因子转换酶，在肿瘤的发生、发展及转移过程中均发挥重要作用。表皮生长因子受体（EGFR）为Ι型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，在人体多种癌变组织中均有阳性表达或突变。本研究通过检测子宫内膜癌组织ADAM17、EGFR的表达情况，并分析二者的相关性，初步探讨ADAM17、EGFR在子宫内膜癌发生发展及转移中的作用及临床意义，以期为子宫内膜癌的预防、治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料2014年至2016年承德医学院附属医院确诊为子宫内膜癌的手术切除蜡块标本50例为研究组，病理类型均为腺癌，手术前均未行放、化疗及激素等治疗，排除功能性卵巢肿瘤及恶性肿瘤转移等。取同期不典型增生子宫内膜和正常子宫内膜组织标本各20例为对照组。入组对象一般资料：正常子宫内膜组20例，年龄28-54岁，平均43.6岁；不典型增生组20例，年龄30-58岁，平均45.5岁；子宫内膜癌组50例，年龄38-70岁，平均52.4岁，12例肌层浸润深度＜1/2、38例浸润＞1/2，16例存在淋巴结转移（占32%）。

1.2 实验试剂即用型SABC免疫组化试剂盒、浓缩型兔抗人EGFR多克隆抗体，武汉博士德生物工程有限公司；浓缩型兔抗人ADAM17多克隆抗体，北京中杉金桥生物技术有限公司；DAB显色试剂盒，福州迈新生物技术开发有限公司。

1.3 ADAM17和EGFR表达的检测所取标本经10%甲醛固定，常规石蜡包埋，4μm厚连续切片。采用免疫组化法检测ADAM17（1:50）、EGFR（1:50）的表达情况，DAB显色，苏木精复染。

1.4 结果判定ADAM17和EGFR蛋白的阳性表达均为棕黄色颗粒；ADAM17阳性产物位于子宫内膜腺上皮细胞的胞膜，EGFR的阳性表达以子宫内膜腺上皮细胞的胞膜为主，部分胞浆可见染色。

每例标本选择3张切片，每张切片随机选取5个高倍视野（×400），按照阳性细胞的百分率划分等级[2]：无染色细胞为“-”，染色细胞数＜20%为“+”，染色细胞数20%-50%为“++”，染色细胞数＞50%为“+++”。染色结果判断：“-”和“+”为阴性表达，“++”和“+++”为阳性表达。

1.5 统计分析采用SPSS 19.0统计软件进行统计学处理，选用卡方检验进行数据分析，ADAM17、EGFR的相关性采用Spearman等级相关分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同子宫内膜组织ADAM17、EGFR的表达情况子宫内膜癌组织ADAM17、EGFR的阳性表达率均明显高于正常子宫内膜和不典型增生子宫内膜（P＜0.01）。见表1：

表1 不同子宫内膜组织ADAM17、EGFR的表达

2.2 ADAM17、EGFR表达与子宫内膜癌临床病理参数的关系 子宫内膜癌组织ADAM17、EGFR的表达均与年龄、是否绝经无关（P＞0.05）；与肌层浸润深度和淋巴结转移有关（P＜0.05）。见表2。

表2 ADAM17、EGFR表达与子宫内膜癌临床病理参数的关系

2.3 子宫内膜癌组织ADAM17与EGFR表达的相关性 子宫内膜癌组织ADAM17和EGFR的表达呈正相关关系（r=0.691， P＜0.01）。见表3：

表3 子宫内膜癌组织ADAM17与EGFR表达的相关性

3 讨论

解聚素-金属蛋白酶（adisintegrin and metalloprotease，ADAM）是一类细胞膜表面糖蛋白家族，近年来的研究表明其与肿瘤的侵袭和转移有密切的关系[3]。ADAM17是该家族中的重要成员，是一种有多个结构域的I型跨膜蛋白，具有解聚酶和金属蛋白酶的活性。因ADAM17具有蛋白酶剪切样作用，可以激活或释放多种结构和功能不同的生物活性分子，从而调节细胞的侵袭、运动等多种生物学行为，在降解细胞外基质和基底膜的过程中也发挥着重要作用[4-5]。本研究发现，子宫内膜癌组织ADAM17的阳性表达率明显高于正常子宫内膜和不典型增生子宫内膜；且子宫内膜癌组织ADAM17的表达与肌层浸润深度和淋巴结转移有关，ADAM17可能在子宫内膜癌的发生、发展及转移中扮演了重要角色。

EGFR是细胞膜表面的一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体家族成员，为Ι型酪氨酸激酶跨膜受体[6]。除造血系统外，EGFR在人体多种组织器官细胞的细胞膜上广泛分布。EGFR被配体激活后可启动细胞内信号传导，经过胞质中的衔接蛋白、酶的级联反应等，指导细胞的增殖、分化、凋亡、粘附和迁移。EGFR过表达可导致其对细胞的调节失常，从而促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，导致肿瘤形成[7]。EGFR可促进多种恶性肿瘤的发生发展，且与食管癌的恶性程度、分化及浸润程度密切相关，近年来已成为肿瘤研究的重要分子靶点[8]。有研究发现，EGFR高表达与肿瘤患者的高复发率和较短的生存期有着较为密切的关系，是一个评估预后的有力指标[9-10]。本研究显示，子宫内膜癌组织EGFR的阳性表达率明显高于正常子宫内膜和不典型增生子宫内膜；并且，子宫内膜癌组织EGFR表达与肌层浸润深度和淋巴结转移有关，提示EGFR高表达与子宫内膜癌的发生发展和远处转移有关，深入研究该因子对发现治疗子宫内膜癌的分子靶点具有重要意义。

EGFR的激活需要ADAM17介导[11]。有研究发现，ADAM17在肿瘤的生长和转移中发挥的重要作用是通过剪切EGFR的配体等因子，从而形成一条自分泌信号转导通路实现的[12]。本研究与上述研究结果相似，不但发现子宫内膜癌组织ADAM17、EGFR的阳性表达率均明显升高，且子宫内膜癌组织二者的表达呈正相关关系。因此提示，ADAM17、EGFR在子宫内膜癌的发生发展和转移过程中可能具有协同作用，但二者相互作用的机制是什么，有待于进一步地深入研究。

[1]Κim HJ,Cho A,Yun M,et al.Comparison of FDG PET/CT and MRI in lymph node staging of endometrial cancer[J].Ann Nucl Med,2016,30(2):104-113.

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[4]Borrell-Pages M,Rojo F,Albanell J,et al.TACE is required for the activation of the EGFR by TGF-alpha in tumors[J].Embo J,2003,22(5):1114-1124.

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[6]Yarden Y,Pines G.The ERBB network:at last, cancer therapy meets systems biology[J].Nat Rev Cancer,2012,12(8):553-563.

[7]Baselga J.Why the epeidermal growth factor receptor? The rationale for cancer therapy[J]. Oncologist,2002,7 Suppl 4:2-8.

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[11]Maretzky T,Evers A,Zhou W,et al.Migration of growth factor-stimulated epithelial and endothelial cells depends on EGFR transactivation by ADAM17[J].Nat Commun,2011,2:229.

[12]Κatakowski M, Jiang F, Zheng X, et al. Tumorigenicity of cortical astrocyte cell line induced by the protease ADAM17[J].Cancer Sci,2009,100(9):1597-1604.

EXPRESSION AND CLINICAL SIGNIFICANCE OF ADAM17 AND EGFR IN ENDOMETRIAL CARCINOMA

LIU Xin, XIE Yun-peng, WANG Hai-tao
(School of Basic Medical Sciences, North China University of Science and Technology, Hebei Tangshan 063000, China)

Objective:To investigate the expression and clinical significance of adisintegrin and metalloprotease-17 (ADAM17) and epidermal growth factor receptor(EGFR) in endometrial carcinoma. Methods: Immunohistochemical staining was used to detect the ADAM17 and EGFR expression in 20 cases of normal endometrium, 20 cases of atypical hyperplasia endometrium and 50 cases of endometrial carcinoma. Results: The positive expression rate of ADAM17 and EGFR in endometrial carcinoma were all obviously higher than normal endometrium and atypical hyperplasia endometrium (P＜0.01). In endometrialcarcinoma, the expression of ADAM17 and EGFR were related to muscular infltration depth and lymph node metastasis (P＜0.05), but not related to age and whether menopause (P＞0.05). In endometrial carcinoma, the expression of ADAM17 was positively correlated to EGFR (r=0.691, P＜0.01). Conclusions: ADAM17 and EGFR may play important role in development and metastasis of endometrial carcinoma.

Endometrial carcinoma; ADAM17; EGFR; Immunohistochemistry

R737.33

A

1004-6879（2017）04-0273-03

2016-10-05）

△ 通讯作者