消痹汤联合西药治疗瘀血痹阻型类风湿关节炎30例的临床观察

王涛 王钢 王佳 田杰祥 杨芳 王丽琴 刘海龙

甘肃中医药大学附属医院风湿骨病科，甘肃 兰州 730020

类风湿关节炎(rheumatoid athritis，RA)是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性的自身免疫性疾病，我国的患病率约为0.32%～0.36%左右[1]，是风湿科的常见病，目前尚无特效的治疗方法。该病的治疗以内科药物为主，常用非甾体抗炎药和改善病情的抗风湿药、糖皮质激素、生物制剂等，甲氨喋呤(methotrexate，MTX)与来氟米特片(leflunomide，LEF)是最常用的改善病情的抗风湿药物，多个研究证实治疗RA是有效的[2]，但LEF潜在的致畸作用及MTX的副作用是显而易见的，而且即使采用改善病情的抗风湿药物治疗，仍有部分患者不敏感，长期处于较高的疾病活动度[3]。因此寻求中医药，采用中西医结合的综合治疗方案成为目前的临床趋势。笔者师从甘肃省名中医王钢教授，王钢教授以中医辨证施治理论为指导，采用自拟方消痹汤联合西药治疗瘀血痹阻型类风湿关节炎，取得满意疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

共观察RA病例60例，均选取 2015年1月至 2016 年6月就诊于甘肃中医药大学附属医院风湿骨病科门诊的类风湿关节炎患者，根据随机数字表法分为治疗组和对照组各30例，治疗组中男7例，女23例；年龄37～67岁，平均(51.10±6.13)岁；病程1～9年，平均病程(3.60±2.76)年。对照组中男6例，女24例；年龄35～68岁，平均(50.23±5.83)岁；病程9个月～10年，平均病程(3.72±2.63)年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1西医诊断标准：参照美国风湿病学会1987年的分类标准[4]，具备下述7项中4项者：(1)晨僵至少1 h，持续时间≥6 w；(2)3个或3个以上关节肿，持续时间≥6 w；(3)腕、掌指、近端指间关节肿，持续时间≥6 w；(4)对称性关节肿，持续时间≥6 w；(5)皮下结节；(6)手和腕的X线改变(至少有骨质疏松及关节间隙狭窄)；(7)类风湿因子阳性。

1.2.2中医证候辨证依据：参照《中药新药临床研究指导原则》[5]。瘀血痹阻证主症：关节肿胀刺痛，或疼痛夜甚，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形。次症：皮下硬节，关节局部肤色晦暗，肌肤干燥无光泽，或肌肤甲错，妇女月经量少或闭经。舌脉：舌质紫暗，有瘀斑或瘀点，脉沉细涩。具备主症2项和次症中2项者参照舌脉可辨证为本证。

1.2.3纳入标准：(1)西医诊断为类风湿关节炎；(2)中医辨证符合瘀血痹阻证；(3)肝肾功能、白细胞正常；(4)年龄35～70岁；(5)签署知情同意书者。

1.2.4排除标准：(1)不符合上述纳入标准者；(2) 晚期患者，关节严重畸形，关节功能 IV 级者；(3)重叠其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎等者；(4)合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者；(5)妊娠或哺乳期妇女、精神病患者等。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组服用甲氨喋呤(上海信谊药厂有限公司生产，2.5 mg/片，国药准字H31020644)10 mg每周一次，来氟米特片(福建汇天生物药业有限公司生产，10 mg/片，国药准字H20050175)20 mg一日一次。连续治疗12周程后观察疗效。必要时服用依托考昔，并如实记录。

治疗组在对照组的基础上加用消痹汤加减。基本处方：红花20 g、桃仁20 g、地龙10 g、当归15 g、牛膝15 g、鸡血藤30 g、没药9 g(包煎)、木瓜20 g、元胡15 g、三七粉6 g(冲服)、甘草6 g。加减：气虚者加黄芪、党参。风邪偏盛加防风、威灵仙；寒邪偏盛加桂枝、制川乌、细辛；湿邪偏盛加薏苡仁、防己、茯苓；湿热重者加忍冬藤、虎杖；病在项背加葛根；关节僵直，骨节畸形选加蜂房、乌稍蛇、全蝎。用法：水煎，取汁400 ml，每日一剂，分2次服用。必要时服用依托考昔，并如实记录。

2.2 观察指标及方法

2.2.1安全性指标：检查血压、心率、呼吸，血、尿、便常规，肝、肾功能及心电图，治疗前后各检测1 次。

2.2.2疗效性指标：(1)疾病活动度评价。采用国际上通常采用的包括28个关节数的疾病活动度(DAS28)[6]， 28个关节计分包括双肩、双肘、双腕、双手掌指关节、双手近端指间关节、双膝关节。DAS28=0.56×sqrt(压痛关节数+0.28×sqrt(肿胀关节数)+0.7×Ln(血沉)×1.08+0.16。DAS28<2.6分为缓解期；2.65.1分为疾病高活动度。(2)临床症状体征评价。记录晨僵时间、休息痛、关节压痛数、关节肿胀数、双手握力、20 m步行时间及健康评价问卷(health assessment questionnaire，HAQ)评分，分别于治疗前后进行评价。(3)实验室检查评价。检测治疗前后血清中C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)水平。由甘肃中医药大学附属医院检验科完成。

2.2.3不良反应：根据患者是否出现过敏、恶心、呕吐、胃脘痛、腹痛腹泻、白细胞及转氨酶异常等，并根据其严重程度进行分级，1级：安全，无任何不良反应；2级：比较安全，有不良反应，但不需做任何处理可继续给药；3级：有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药；4级：因不良反应中止试验。

2.3 疗效评定标准

参照美国风湿病学会推荐的RA病情改善的ACR标准[7]：评估采用ACR20、ACR50和ACR70标准。ACR20表示患者的整体病情，包括CRP、ESR、患者自我评价、医生评价、日常生活自理能力等方面的改善程度达到20%；ACR50表示患者的整体病情的改善程度达50%；ACR70表示患者的整体病情的改善程度达70%。其中ACR70定义为显效，ACR20-ACR50定义为有效，未达到ACR20则为无效。总有效率=(n显效+n有效)/n×100%。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 两组患者临床疗效比较

两组均有较好的治疗作用，治疗组总有效率为93.3%，对照组总有效率为83.3%。经Ridit分析，两组差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(n/%)Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups (n/%)

3.2 两组患者疾病活动度评价

治疗结束后，两组 DAS28 评分均下降(P<0.05)，治疗组DAS28评分均低于对照组，两组差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3.3 两组患者各项临床症状指标比较

治疗结束后，两组患者晨僵时间、休息痛、压痛个数、肿胀个数、20 m步行时间、双手握力和健康状况问卷(HAQ)均明显改善，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组患者在上述各指标方面的改善程度较对照组更为明显，两组差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组DAS28评分比较Table 2 Comparison of DAS28 scores between

注：与对照组比较，*P<0.05；与同组治疗前比较，#P<0.05(表3、4同)。

表3 两组患者各项临床症状指标比较Table 3 Comparison of clinical symptoms between the two groups

3.4 患者治疗前后实验室指标比较

两组治疗后，CRP、ESR、RF、TNF-α及IL-1水平较治疗前均显著减少(P<0.05)；治疗组治疗后 CRP、ESR、RF、TNF-α及IL-1水平变化与对照组相比更为明显，两组差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后实验室指标比较

3.5 合并用药

治疗组有4例患者服用依托考昔60 mg一日一次，服药3～4 d后停药。对照组有8例患者服用依托考昔60 mg一日一次，服药5～7 d后停药。

3.6 安全性评价

治疗组出现不良反应4例，发生率为13.33%，其中胃烧灼感3例，头痛1例；对照组出现不良反应6例，发生率为20%，其中恶心、纳差2例，头晕1例，白细胞轻度降低1例，谷丙转氨酶升高2例，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。提示治疗组在安全性方面明显优于对照组。所有不良反应均在停药或对症治疗后消失，两组患者治疗后尿常规、便常规、肾功能、心电图无明显异常。其安全级别均为 3 级，经对症处理后均可继续给药。

4 讨论

类风湿关节炎属祖国医学“痹证”的范畴。多因正气不足感受风、寒、湿、热之邪而成，正如《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至合而为痹也”。王钢教授认为无论风、寒、湿、热之邪或正气虚弱，均可导致瘀血的产生，瘀血贯穿于RA整个过程。气血运行不畅是痹证的主要病理环节。活血化瘀法是治疗类风湿性关节炎必不可少的原则。瘀血痹阻型类风湿关节炎较为常见，病程较长，病情较重，单纯使用西药治疗效果不佳，且药物的不良反应比较明显。王钢教授运用自拟消痹汤加减联合西药治疗类风湿关节炎瘀血痹阻证，取得了较好的临床疗效。方中桃仁、红花、当归、鸡血藤、三七粉、元胡，活血祛瘀、通络止痛；没药重在消肿止痛；川牛膝具有通络活血、祛风除湿、通利关节之功效。在诸多活血化瘀药中配伍当归、鸡血藤，意在养血活血，使瘀去不伤血；地龙能通血脉、利关节，其性走窜善行，与红花、没药配伍以消脉络之瘀滞，木瓜可以舒筋活络，方中甘草不仅可调和诸药性能，又可缓急止痛。诸药合用共奏活血化瘀，通络止痛之效。同时现代研究证实，活血化瘀中药不仅能有效解除骨骼局部瘀滞、改善骨组织的血供及代谢功能，对内分泌系统功能紊乱等病因有直接的纠正作用[8]。

类风湿关节炎的病因及发病机制目前尚不明确，很多学者通过对该病的研究表明，类风湿关节炎的发生与IL-1、TNF-α等细胞因子具有直接关系，IL-1造成患者的炎性反应和细胞增生，促使患者的滑膜细胞浸润，而TNF-α会造成滑膜细胞分泌胶原酶、基质金属蛋白酶、细胞黏附分子上升，介导关节炎性反应，加重患者的症状，同时IL-1与TNF-α都是一种有效的刺激破骨细胞的分化或成熟的细胞因子，破骨细胞通过细胞间相互作用和多种细胞因子调控来介导骨破坏，是RA关节破坏的主要原因[9-11]。本研究将消痹汤联合甲氨蝶呤、来氟米特应用于RA的治疗，结果显示，治疗组患者的总有效率显著高于对照组，且对IL-1、TNF-α的抑制同样高于对照组，提示联合治疗组更有利于控制RA炎症。由此推论，消痹汤对IL-1、TNF-α可能具有一定的抑制作用，具体作用机理需进一步研究。

综上所述，消痹汤联合西药治疗类风湿关节炎，在提高疗效、控制症状、改善实验室指标等方面均有较强的优势，值得临床推广应用。