两种唑来膦酸钠注射液治疗骨质疏松患者的临床研究

郑林 肖涟波

上海市光华中西医结合医院关节外科，上海 200052

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种最为常见的骨骼疾病，它在男性和女性中都较易发病[1]。它是一个进行性的骨骼疾病，其特点是低骨量和骨结构的破坏,最终导致骨质疏松和骨折风险增加[2]。而在由OP引发的这些骨折当中，髋部骨折构成最严重,而后者会使增加死亡率的增加，限制患者活动，从而导致国家医疗负担的增加。在最近出版的全球研究中指出，绝经后妇女患骨质疏松症机率最大，随着年龄的增长，年龄在55岁至59岁之间的那些女性和年龄大于85岁女性相比，髋部发生骨折的比例从6.6%上升至34%，其发生骨折的比例超过了5倍[3-4]。

目前药物治疗骨质疏松症以预防骨折为目标,其主要机制为通过抑制骨吸收和刺激骨质的生成[5]。其中双膦酸盐是一种最为常见的治疗骨质疏松症的药物，其主要机制为抑制骨重塑，在随机试验中，无论口服给药还是静脉注射双膦酸盐均能降低骨折的风险[6]。双膦酸盐家族中包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸钠，这些药物在抑制甲羟戊酸通路中表现出不同程度效力，前三者是通过口服来达到防治骨质疏松症的效果，而后者是通过每年静脉滴注来实现的，因此，唑来膦酸钠那些依从性差的骨质疏松症患者来说，有自身的优势，而且效果要优于口服的双膦酸盐类[7]。本文采取随机分组来深入探讨唑来膦酸钠(国产组)与唑来膦酸钠(进口组)对骨质疏松症患者疗效差异，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2013年1月至2015年5月收治入院100例骨质疏松患者为研究对象，纳入标准：患者均有明显的腰痛伴生活功能受限症状，经入院后BMD测量L1-L4≤-2.5诊断为OP。排除标准：有高血钙、新鲜骨折、肝肾功能不全，使用唑来膦酸钠过敏，患有甲状腺相关疾病(如甲减、甲亢)及恶性肿瘤患者。将纳入标准的患者其随机分为国产组和进口组，每组各50例，国产组：年龄56～78岁，平均(58.6±4.8)岁；进口组：年龄53～81岁，平均(56.3±4.5)岁，两组患者年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

国产组予以静脉滴注唑来膦酸钠(依固，江苏正大天晴药业有限公司，5 mg)，进口组予以静脉滴注唑来膦酸钠(密骨达，瑞士诺华制药有限公司，5 mg)，两组患者在用药之前均予以静滴0.9%Nacl 500 ml，在静滴唑来膦酸钠过程中控制好滴速，静滴时间>30 min，滴完后，两组患者分别予以静滴0.9% Nacl 100ml，滴注完后，每日常规让两组患者口服钙剂(钙尔奇，600 mg，1片/日)。

1.3 观察指标

1.3.1VAS评分：治疗前及治疗1年后，对两组患者的疼痛进行评分，比较两组治疗前后组内及两组间疗效差异。疼痛症状评分标准：无疼痛计0分；轻度疼痛，一般活动不受影响10～30分；中度疼痛，部分活动受到影响40～60分，重度疼痛，一般活动明显受到影响70～90分，极重度疼痛，静息情况下疼痛剧烈100分。

1.3.2骨代谢指标：治疗前及治疗1年后，分别在空腹下采取两组患者血清，检测其血清中骨钙素、25羟基维生素D、I-胶原片段(I-CTX)及Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PINP)等骨代谢指标，比较两组治疗前后组内及两组间疗效差异。

1.3.3骨密度检测：治疗前及治疗1年后，采用双能X线骨密度测量仪对两组患者的腰椎及髋部进行BMD检测，包括腰椎(L1-L4)、股骨颈(Neck)及粗隆(Torch)处骨密度进行测量,比较两组治疗前后组内及两组间疗效差异。

1.3.4不良反应比较：观察两组患者滴注唑来膦酸钠之时及之后3天内，两组患者是否发生发热、剧烈骨痛、肌肉酸痛、腹泻、皮疹、心率失常、眼炎及肝肾损害等不良反应，比较两组间发生不良反应是否有差异。

1.4 统计学方法

采用SPSS18.0软件对本次研究的数据进行统计分析和数据管理。将两组患者的VAS评分、骨代谢指标、骨密度指标等相关计量资料，组内采用配对t检验，而两组间采用两独立样本的t检验，而两组中不良反应数据为计数资料，进行卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者VAS评分及疗效差异

两组骨质疏松症患者在治疗前，VAS疼痛评分处于高水平，经过1年治疗以后，无论是国产组还是进口组，与各组治疗前相比，VAS评分都有显著下降(P<0.05)；而从两组下降幅度来看，进口组VAS评分下降幅度要优于国产组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后VAS评分疗效差异Table 1 The two groups’VAS scores before and after treatment

注:两组治疗前后比较,△P<0.05;两组之间比较,*P<0.05。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05; comparison between the two groups,*P<0.05.

2.2 两组患者治疗前后骨代谢指标比较

两组患者使用两种不同唑来膦酸钠治疗1年后，无论是国产组还是进口组，与各组治疗前相比，血清中25羟基维生素D含量较之前明显升高(P<0.05)；而两组血清中I-CTX较之前明显下降(P<0.05)，但两组间血清中骨钙素、25羟基维生素D、I-CTX、PINP含量相比没有差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后骨代谢指标比较Table 2 Bone metabolic index before and after treatment in the two

注:两组治疗前后比较,△P<0.05。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05.

2.3 两组患者治疗前后BMD指标比较

从数据显示得出，两组骨密度中L1-L4、Torch值较各组治疗之前明显上升(P<0.05)，其中以L1-L4上升最为明显(P<0.001)，而两组间中L1-L4、Neck、Torch相比较，没有显著性差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后骨密度T值评分比较Table 3 BMD T-scores before and after treatment in the two

注:两组治疗前后比较,△P<0.05,△△P<0.001。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05,△△P<0.001.

2.4 两组患者治疗后不良反应比较

统计结果显示，两组患者在使用唑来膦酸钠后，不良反应以发热和肌肉酸痛为主，其中50例国产组患者出现发热占50%、肌肉酸痛占22%、腹泻占2%、心率失常占2%；而在50例进口组患者中出现发热占20%，肌肉酸痛占10%。两组均未出现剧烈骨痛、皮疹、眼炎及肝肾损害不良反应。进口组发生发热不良反应机率低于国产组(P=0.002),其余不良反应，两组之间没有统计学差异(P>0.05)。见表4。

注:两组治疗前后比较,△P<0.05。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05.

3 讨论

唑来膦酸钠是一种含氮的可以通过静脉滴注的双膦酸盐，它能够抑制骨吸收。目前在美国,它被用来治疗和预防女性绝经后的OP和治疗男性OP及湿疹样癌导致的骨病[8]。与其他双膦酸盐相比，密固达通过静脉滴注给药后，不仅生物利用度较高，而且半衰期长，患者1年仅需使用1次，大大提高了患者对药物的依从性，因而对于那些医从性较差的患者来说，唑来膦酸钠会提高患者骨质，预防患者发生骨折的风险[9]。已有研究表明，在绝经后OP试验中,每年静滴唑来膦酸钠5 mg，可以使患者有关骨代谢指标恢复到绝经前水平，即可以使血清中I-CTX降低55%以上，血清中骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)减少29%以上[10]。除此之外，它还可以使患者BMD值增加2.98倍，从而减少患者骨折的发生[11]。但已经有大量临床研究表明密固达在使用过程中，会发生不少不良反应，例如：出现发热、肌肉酸痛、皮疹、心率失常、肝肾功能损害等不良反应，其中治疗后3天内出现发热全身肌肉酸痛最为常见，这与文章中的结论一致[12]。

本研究对100例骨质疏松症患者分别使用唑来膦酸钠注射液(国产)和唑来膦酸钠钠注射液(进口)进行静脉点滴治疗，滴注完后，每日常规让两组患者口服钙剂。观察两组患者治疗前及治疗一年后疼痛VAS评分、骨代谢指标、骨密度(BMD)变化及使用后3天内不良反应发生情况。结果显示：两组骨质疏松症患者经过1年治疗以后，无论是国产组还是进口组，VAS评分有显著下降，但进口组VAS下降幅度要优于国产组；说明进口组的唑来膦酸钠在缓解由骨质疏松症引发的疼痛方面，更为明显；而在骨代谢指标方面，两组患者与各组治疗前相比，血清中25羟基维生素D含量较之前明显升高，而两组血清中I-CTX较之前明显下降，说明两种不同唑来膦酸钠是通过增加血清中25羟基维生素D和I-CTX来促进促进骨质的，而两者之间治疗效果没有差别；当在患者BMD方面，两组均能增加L1-L4、Torch的骨密度，其中以L1-L4的骨量上升最为明显，而两组间中L1-L4、Neck、Torch治疗效果没有差别。但在两组患者治疗后不良反应发生率上，进口组发生发热不良反应机率低于国产组，其余不良反应的发生，无论是进口的密骨达还是国产的依固没有差别。由以上讨论表明，两种不同的唑来膦酸钠均能改善患者骨质，预防骨折的发生，结果和有关文献报道的结果一致[13-14]，但在VAS评分和发热上，进口剂型的密骨达要优于国产的依固。