硼替佐米联合环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的应用与优越性分析

戚永磊 赵莹 陈焯文

硼替佐米联合环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的应用与优越性分析

戚永磊 赵莹 陈焯文

目的探究硼替佐米联合环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的优越性。方法80例多发性骨髓瘤患者为研究对象, 随机分为观察组与对照组, 每组40例。以低剂量硼替佐米联合地塞米松为基础治疗方案, 对照组联合沙利度胺治疗, 观察组联合环磷酰胺治疗, 治疗9周后比较两组患者近期治疗效果和治疗期间不良反应情况。结果观察组患者的完全缓解(CR)率为30.00%, 深度反应率为80.00%, 均显著高于对照组的10.00%、45.00%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论对于多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米联合环磷酰胺加以治疗, 安全性强,近期效果显著, 值得进一步推广。

硼替佐米；环磷酰胺；多发性骨髓瘤；优越性

在以往, 多发性骨髓瘤(MM)被认为是一种不可治愈性疾病, 既往治疗方案例如强的松联合马法兰(MP)、卡氮芥+泼尼松+马法兰+长春新碱+环磷酰胺(M2)、阿霉素+长春新碱+地塞米松(VAD)等治疗多发性骨髓瘤的效果不佳, CR率仅为3%～10%, 中位生存期为3年左右［1］。虽说大剂量化疗联合自体造血干细胞移植术(ASTC)能够在一定程度上改善患者预后［2］, 但无病生存期和总生存期依旧较短。由此可见, 使用何种有效方式提升多发性骨髓瘤治疗效果已经成为了广大医务人员所面临的问题。硼替佐米为全球首个被批准上市的蛋白酶体抑制药物, 其在治疗多发性骨髓瘤方面有着较好效果, 可在取得显著治疗效果的同时降低不良反应发生率。环磷酰胺(CTX)治疗该疾病的临床效果也已经被专家们所认同, 当前国内关于硼替佐米联合环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的应用研究尚少, 为了探究其在治疗多发性骨髓瘤疾病的优越性, 结合实际情况, 本文择取2015年1月～2016年12月本院收治的80例多发性骨髓瘤患者为研究对象, 将其随机分为观察组与对照组, 每组40例。对其中观察组患者使用小剂量硼替佐米联合环磷酰胺进行治疗。具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 择取2015年1月～2016年12月本院收治的80例多发性骨髓瘤患者为研究对象, 经诊断和临床检查,患者确诊。符合卫计委最新颁布的关于多发性骨髓瘤的临床诊断标准, 患者知晓实验过程, 自愿参加实验调查, 在此同时签署了《知情同意书》。患者均为首发病例, 就M蛋白类型来看, 免疫球蛋白G(IgG)者 49例, 免疫球蛋白A(IgA)者 25例,轻链型者 6例。骨髓浆细胞比例为7%～98%。合并症21例、合并骨折与溶骨41例。D-S分期情况为：Ⅰ期15 例, Ⅱ期22例, Ⅲ期 43例。其中男61例, 女19例, 年龄42.8～76.9岁,平均年龄(62.4±5.8)岁。将患者随机分成观察组与对照组,每组40例。

1.2 方法 患者入院后, 于第1、4、8、11天皮下注射或者快速静脉滴注剂量为1.3 mg/(m2·d)的硼替佐米(西安杨森制药有限公司, 国药准字J20120055), 于1～4 d静脉注射剂量40 mg地塞米松(福建省泉州海峡制药有限公司, 国药准字H35021358), 65岁以上者或感染时剂量减半或停用。

观察组患者1～4 d、8～11 d静脉注射剂量为500 mg/m2静脉滴注环磷酰胺(商品名：安道生, 德国 Baxter Oncology GmbH公司, 注册证号：H20110407)。对照组患者在此期间口服沙利度胺片(常州制药厂有限公司, 国药准字H32026129),剂量为50～200 mg/d。所有患者化疗效果达到部分缓解(PR)标准时, 均服用沙利度胺片维持, 剂量为50～200 mg。3周为1个 疗程, 治疗3个疗程。患者于8 d常规使用伐昔洛韦(山东新时代药业有限公司, 国药准字H20073866), 3 g/d, 直至治疗结束。治疗时间为9周。

1.3 观察指标及疗效判定标准 比较两组患者近期治疗效果, 其中包含CR率和深度反应率。疗效判定标准本实验使用世界卫生组织(WHO)最新制定的关于多发性骨髓瘤临床治疗标准, 对患者治疗效果进行全面评价, 分为CR、较好部分缓解(VGPR)、PR、微小缓解(MR)［3］。CR率=CR例数/总例数×100%。深度反应率=(CR+VGPR)/总例数×100%。 (深度反应率与有效率相似, 指的是药物起效程度)。比较两组患者治疗期间不良反应(诱导性神经病变、血小板减少、白细胞减少、带状疱疹、恶心、乏力)情况。

1.4 统计学方法 采用S P S S 20.0统计学软件进行数据统计分析。计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期治疗效果比较 观察组患者的C R率为30.00%,深度反应率为80.00%, 均显著高于对照组的10.00%、45.00%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组治疗期间不良反应情况比较 治疗期间内, 两组患者不良反应症状主要为乏力、恶心、白细胞减少。经治疗后,患者好转, 未对治疗造成显著影响。两组患者不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表1 两组近期治疗效果比较［n(%), %］

表2 两组患者不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

老年人是罹患多发性骨髓瘤高发群体, 既往化疗方案治疗该疾病疗效不佳。在进入新药时代之后, 不管是首发型疾病, 还是复发型疾病, 硼替佐米均能显示出良好的治疗效果。

硼替佐米为哺乳动物细胞内26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制药物。该类型蛋白酶体位大型蛋白质复合体能够对泛蛋白起到降解效果。泛蛋白酶体通道于调整特异性蛋白在细胞浓度起到相当显著作用, 以起到维持细胞内环境稳定效果。若蛋白发生水解, 会对细胞内多级信号串联造成影响, 在这种作用下, 细胞内环境平衡被打破, 细胞死亡。而对于26S蛋白酶体加以抑制, 能够抑制特异性蛋白水解。有体外实验证实, 该药物对于多种类癌细胞均存在细胞毒性,其能够延迟包含多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长速度。另外也能够增加癌细胞对于其余放疗药物对肿瘤细胞DNA损伤程度, 提升肿瘤细胞对于化疗药物敏感性, 降低耐药性。

有国外学者证实［4］, 对于恶性血液病患者, 使用浓度为1.3 mg/(m2·d)的硼替佐米, 其26S蛋白酶体抑制率可达60%,当增加药物浓度时, 抑制率未提升。本实验使用1.3 mg/(m2·d)为治疗剂量, 取得较好效果。

虽说硼替佐米在治疗多发性骨髓瘤疾病方面疗效显著,但值得说明的是, 单纯使用该药物治疗复发率较高［5］。因此临床上多使用联合方案对患者实施治疗, 以期望取得更为显著的临床效果。环磷酰胺是细胞功能烷化剂和细胞周期非特异性药物, 国外多使用环磷酰胺联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤［6］。环磷酰胺于体外不存在抗肿瘤活性, 当进入人体后,首先在肝脏内在微粒体功能下, 通过氧化酶转化生成醛磷酰胺［7］。但该物质稳定性差, 于肿瘤细胞内分解为丙烯醛和酰胺氮芥, 后者对于癌细胞具备细胞毒性［8］。该药物能够对癌细胞的DNA和RNA功能加以干扰, 对于DNA的影响更大。其能够和DNA发生交叉联结, 进而起到抑制DNA合成效果,对于S期作用更为显著［9］。

有研究［10］证实, 以硼替佐米为治疗基础加入一定剂量的环磷酰胺不但能够提升多发性骨髓瘤细胞死亡率, 减少肿瘤负荷, 还能够改变患者免疫抑制机体环境, 提升患者机体免疫力, 降低肿瘤细胞逃逸率。本次实验结果可见, 观察组患者的完全缓解(CR)率为30.00%, 深度反应率为80.00%,均显著高于对照组的10.00%、45.00%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。两组患者不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结果证实使用小剂量硼替佐米联合环磷酰胺加以治疗可提升近期治疗效果, 安全性高。本实验未对患者远期治疗效果加以调查, 需进一步扩大样本量, 增加观察时长,以探析硼替佐米联合环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的优越性。该方案对多发性骨髓瘤患者近期疗效确切, 但远期疗效及对自体造血干细胞移植的影响尚未明确, 有待进一步观察研究。

综上所述, 对于多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米联合环磷酰胺加以治疗, 安全性强, 近期效果显著, 值得进一步推广。

［1］ 徐丽丽, 邱慧颖, 胡晓霞, 等.含硼替佐米的联合化疗方案治疗初诊多发性骨髓瘤患者的疗效比较.中华血液学杂志, 2014, 35(5):448-450.

［2］ 王军, 郑云艳, 宋森花, 等.小剂量硼替佐米联合化疗治疗多发性骨髓瘤的临床研究.华南国防医学杂志, 2014, 28(7):648-650.

［3］ 王玉芬, 徐文君, 陈玉丽, 等.BD方案联合环磷酰胺和吡柔比星治疗复发/难治性多发性骨髓瘤疗效观察.中国实验血液学杂志, 2016, 24(5):1454-1458.

［4］ 沈静, 刘卓刚, 杨威.硼替佐米联合不同化疗药物治疗多发性骨髓瘤疗效和安全性的 Meta分析.现代肿瘤医学, 2016, 24(21): 3469-3475.

［5］ 陈浩宇, 禹文君, 屈晓燕, 等.硼替佐米为基础的化疗方案治疗30例老年多发性骨髓瘤临床分析.实用老年医学, 2014(10): 864-866.

［6］ 杜国心, 刘尚勤, 朱晓玲, 等.硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤的回顾性分析.内科急危重症杂志, 2012, 18(1):45-47.

［7］ 陈建霖, 董丽华, 郭小卫, 等.硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤28例临床观察.临床血液学杂志, 2010, 23(2):89-91.

［8］ 姜丽, 袁晓丽, 王同保, 等.硼替佐米联合地塞米松、环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤疗效观察.临床医学, 2013, 33(9):83-85.

［9］ 章志学, 肖牛明, 肖晓芳.沙利度胺联合环磷酰胺与地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤.中国医学创新, 2016, 13(29):41-44.

［10］ 马亚男, 孙中伟, 王顺业, 等.低剂量硼替佐米联合环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的效果观察.山东医药, 2016, 56(10):52-53.

Application of bortezomib combined with cyclophosphamide in the treatment of multiple myeloma and its superiority analysis

QI Yong-lei, ZHAO Ying, CHEN Zhuo-wen.
Department of Blood Lymphology, Foshan City First People’s Hospital, Foshan 528000, China

ObjectiveTo explore the superiority of bortezomib combined with cyclophosphamide in the treatment of multiple myeloma.MethodsA total of 80 multiple myeloma patients as study subjects were randomly divided into observation group and control group, with 40 cases in each group.The therapeutic regimen was based on low-dose bortezomib and dexamethasone, and the control group was treated with thalidomide.The observation group was treated with cyclophosphamide.After 9 weeks of treatment, short-term therapeutic effect and adverse reactions during treatment were compared in two groups.ResultsThe observation group had complete remission (CR) rate as 30.00% and depth reaction rate as 80.00%, which were all significantly higher than 10.00% and 45.00% in the control group, and their difference had statistical significance (P＜0.05).Both groups had no statistically significant difference in occurrence of adverse reaction (P＞0.05).ConclusionCombination of bortezomib and cyclophosphamide in the treatment of multiple myeloma patients is safe and it has remarkable short-term effect.So it is worthy of further promotion.

Bortezomib; Cyclophosphamide; Multiple myeloma; Superiority

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.14.002

2017-03-29］

528000 佛山市第一人民医院血液淋巴科