银丹心脑通软胶囊辅助治疗急性脑梗死随机对照试验的Meta分析

董慧芳, 张静茹, 张美妮

(1山西医科大学第一临床医学院神经内科，太原 030001； 2山西医科大学第一医院神经内科； *通讯作者,E-mail：meinizhang611@hotmail.com)

银丹心脑通软胶囊辅助治疗急性脑梗死随机对照试验的Meta分析

董慧芳1, 张静茹1, 张美妮2*

(1山西医科大学第一临床医学院神经内科，太原 030001；2山西医科大学第一医院神经内科；*通讯作者,E-mail：meinizhang611@hotmail.com)

目的 评价银丹心脑通软胶囊在辅助治疗急性脑梗死患者中的疗效和安全性。 方法 计算机检索Cochrane图书馆、Ovid、Pubmed、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)数据库、维普(VIP)数据库、万方数据库中关于银丹心脑通软胶囊辅助治疗急性脑梗死的随机对照试验(RCT)，各数据库检索时间为从2002年1月到2016年5月，由2名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入文献17篇，1 494例患者，其中治疗组729例，对照组665例。Meta分析结果显示，银丹心脑通软胶囊辅助治疗急性脑梗死的总有效率高于常规治疗组[OR=3.23，95%CI(2.22，4.69)，P<0.000 01]；神经功能缺损程度的美国国立卫生研究所脑卒中评分量表(NIHSS)评分值减少优于常规治疗组[ MD=-1.73，95%CI(-2.53，-0.92)，P<0.000 1]；Barthel指数评分高于常规治疗组[MD=7.93，95%CI(4.32，11.54)，P<0.000 1]；低密度脂蛋白低于常规治疗组[MD=-0.59，95%CI(-0.34，-0.22)，P<0.000 01]；纤维蛋白原低于常规治疗组[MD=-0.92，95%CI(-1.40，-0.45)，P=0.00 01]；不良反应发生率亦低于常规治疗组，但两组比较差异无统计学意义[OR=0.63,95%CI(0.24，1.64)，P=0.34]。 结论 银丹心脑通软胶囊辅助治疗急性脑梗死临床疗效、安全性较好，同时能降低血黏稠度、血脂，但尚需更多设计严谨的高质量随机对照试验加以验证。

急性脑梗死； 银丹心脑通软胶囊； Meta分析

急性脑梗死具有发病紧急、致残率、死亡率高等特点[1]。约50%的幸存者遗留明显残疾，10%需长期住院护理。脑梗死对家庭和社会造成极大负担[2]。目前，脑梗死主要采取溶栓、抗血小板聚集、抗凝、调制稳斑、降纤等治疗方法。银丹心脑通软胶囊主要成分是银杏叶、丹参、灯盏细辛、三七、山楂、绞股蓝、大蒜、天然冰片。具有明显抑制血小板聚集；明显的降血脂作用和防止动脉粥样硬化；改善脑血流量，增加脑供氧；降低血液黏稠度，保持血流通畅。由于临床对于银丹心脑通软胶囊的研究较少，其临床效果、应用的安全性还未得到理论证实。因此，对于银丹心脑通软胶囊的研究和评价是十分必要的。本研究拟采用循证医学的方法对该药的有效性及安全性进行探讨。

1 资料和方法

1.1 资料来源

资料检索从PubMed、Ovid、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库和中国生物医学文献数据库中检索，检索时限为2002—2016。英文检索词“Yindan Xinnaotong Soft Capsule”、“acute cerebral infarction”、“stroke”，中文检索关键词“银丹心脑通软胶囊”“脑梗死”“缺血性脑卒中”、“中风”“缺血性脑血管病”“脑梗塞”。

1.2 纳入标准

①随机对照研究；②设计两组，治疗组为银丹心脑通软胶囊；③均为急性脑卒中，发病72 h以内； ④两组均给予常规治疗与护理；⑤均符合脑梗死诊断标准，经脑CT或MRI确诊为急性脑梗死；⑥统计方法科学、完整；⑦结局指标为临床疗效、NIHSS评分、Barthel指数、血流变、血脂。

1.3 排除标准

①出血性脑卒中，脑梗伴脑出血转化；②非目标药物试验；③重复发表的文献；④资料无法提取的文献；⑤文献数据不全或实验设计不严谨的研究。

1.4 文献筛选、质量评价与资料提取

根据检索策略检索出相关文献，并通过各种途径收集到文献全文。然后详查每1篇出自同一个试验但由不同出版机构发表的试验报告，剔除重复报道。2名互相独立的研究人员根据纳入标准对初筛所得试验的标题、摘要和全文进行独立阅读、评估和筛选，并把不符合条件的研究剔除，且在“排除研究原因”栏陈述理由。而后交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。文献质量评价根据Jadad评分量表评估,1-3分视为低质量，4-7分视为高质量。按预先设计的表格进行数据提取，内容包括第一作者、发表年份、治疗方法、样本容量、疗程、结局指标及Jadad评分。

1.5 临床干预措施

17个试验给予改善循环保护脑细胞、抗血小板、调脂治疗等脑梗死的西药常规治疗及必要时给予脱水降颅压、降压、降糖等治疗。改善循环保护脑细胞药物主要包括复方丹参注射液、依达拉奉、疏血通、盐酸川芎嗪、胞二磷胆碱钠、脑蛋白水解物等；抗血小板药物为阿司匹林肠溶片；调脂药物为阿托伐他汀钙片。部分研究中对照组在西药常规治疗基础上给予安慰剂治疗，或在西药常规治疗基础上加用步长脑心通胶囊或心脑疏通胶囊。实验组患者在进行上述基础治疗的基础上加用银丹心脑通软胶囊治疗。

1.6 疗效判断指标

临床疗效：疗程结束后参照1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的评分标准判定疗效[3]，基本痊愈：功能缺损评分减少91%-100%，病残程度0级；显著进步：功能缺损评分减少46%-90%，病残程度1-3级；进步：功能缺损评分减少18%-45%；无变化：功能缺损评分减少或增加在17%以内；恶化：功能缺损评分增加18%以上。

其他疗效指标包括纤维蛋白原，血脂，NIHSS评分，Bartuel指数。安全指标：不良反应。

1.7 统计学分析

应用RevMan 5．3软件进行数据Meta检验。连续性数据统计结果用加权均数差表示；二分类变量则用比值比(OR)表示。 文献间异质性检验用χ2检验；无异质性则采用固定效应模型；有异质性则选用随机效应模型；若异质性明显只能进行定性描述(定性系统评价)；潜在的发表偏倚引用漏斗图分析；若异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检出结果

根据拟定的检索策略得到672篇原始文献，其中中文文献665篇，英文文献7篇，剔除重复发表文献327篇，阅读题目和摘要后排除272，阅读全文后排除55篇，纳入18篇随机对照试验，其中1篇结局指标不一致，最终纳入17篇RCT(共1 494名研究对象)。

2.2 研究特征及文献质量

纳入17篇文献[4-20]，共1 494例患者，干预措施为银丹心脑通软胶囊；12篇文献纳入了总有效率[4-8,10,11,13,15,17,19,20]，其中4篇报道了NIHSS评分[6,12,14,16]，5篇报道了Barthel指数[9,12,14,18,19]，4篇报道了血液流变学中的纤维蛋白原变化[4,5,10,19]，5篇报道了血脂变化[4,7,8,13,19]，3篇报道了研究中是否有不良反应[5,8,11]。17篇文献均提及“随机”，3篇提及了具体随机方法[17,18,20]，3篇实施盲法[11,17,20]，17篇均未提及分配隐藏。12个试验Jadad评分为1分，2篇为2分[8,18]，3篇为3分[11,17,20]，2篇有退出或失访[8,14]，其中1篇指出具体原因[8]。文献总体质量较差(见表1)。

表1 纳入文献的基本特征和质量评价

Table 1 Characteristics and quality evaluation of included study

作者年份样本(T/C)治疗组对照组疗程指标Jadad评分徐晓筑等[4]2011124(62/62)银丹4粒、Tid+常规心脑舒通胶囊3粒、Tid+常规28d①②③1分王乃锋[5]201664(32/32)银丹4粒、Tid+常规常规治疗14d①②1分卢志刚等[6]201264(32/32)银丹3粒、Tid+常规常规治疗14d①④1分吴立明[7]2012120(80/40)银丹4粒、Tid+常规常规治疗28d①③1分康健捷[8]201190(45/45)银丹4粒、Tid+常规常规治疗12周①③2分唐从峰等[9]2011100(70/30)银丹4粒、Tid+常规常规治疗30d⑤1分杨淑娟[10]2008120(60/60)银丹4粒、Tid+常规常规治疗14d①②1分段卉娣等[11]201380(40/40)银丹4粒、Tid+常规常规治疗14d①3分潘燕[12]201280(40/40)银丹4粒、Tid+常规常规治疗14d④⑤1分肖展翅等[13]201160(32/28)银丹4粒、Tid+常规步长脑心通4粒、Tid+常规28d①③1分卫国等[14]201380(40/40)银丹4粒、Tid+常规常规治疗30d④⑤1分张军亚[15]2014130(65/65)银丹4粒、Tid+常规常规治疗28d①1分由成金[16]201282(41/41)银丹4粒、Tid+常规常规治疗28d④1分杨洁[17]201280(40/40)银丹4粒、Tid+常规安慰剂4粒、Tid+常规20d①3分赵永厚等[18]2006120(90/30)银丹4粒、Tid+常规常规治疗30d⑤2分尹照萍[19]201160(40/20)银丹4粒、Tid+常规常规治疗60d①②③⑤1分程爱旭等[20]200840(20/20)银丹3粒、Tid+常规安慰剂3粒、Tid+常规20d①3分

T/C指治疗组/对照组;指标:①临床疗效,②纤维蛋白原,③血脂,④NIHSS评分,⑤Barthel指数

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 有12个研究报道治疗有效率。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析，见图1。Meta分析结果显示，银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死的总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.23，95%CI(2.22，4.69)，P<0.000 01]。

图1 治疗组与对照组总有效率比较Figure 1 Comparison of total effective rate between treatment group and control group

2.3.2 神经功能缺损NIHSS评分 有4项研究报道NIHSS评分。异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死的神经功能缺损NIHSS评分优于常规治疗组，差异有统计学意义[MD=-1.73，95%CI(-2.53，-0.92)，P<0.000 1，见图2]。

2.3.3 Barthel指数评分 有5项研究报道Barthel指数。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死组Barthel指数分值高于对照组，差异有统计学意义[MD=7.93，95%CI(4.32，11.54)，P<0.000 1，见图3]。

图2 治疗组与对照组NIHSS评分比较Figure 2 Comparison of NIHSS score between treatment group and control group

图3 治疗组与对照组Barthel指数比较Figure 3 Comparison of Barthel index between treatment group and control group

2.3.4 纤维蛋白原比较 有4项研究报道纤维蛋白原。异质性检验显示各研究间有统计学异质性(Chi=23.48，P<0.000 1，I2=87%)，故采用随机效应模型进行分析。合并效应量及95%可信区间示差异有统计学意义[MD=-0.92，95%CI(-1.40，-0.45)，P=0.000 1]。因此，银丹心脑通软胶囊+常规治疗可降低急性脑梗死患者的纤维蛋白原。

2.3.5 血脂比较 有5项研究报道血脂。异质性检验结果显示，各研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死的总胆固醇[MD=-0.88，95%CI(-1.54，-0.22)，P=0.009]、甘油三酯[MD=-0.62，95%CI(-1.07，0.18)，P=0.006]、低密度脂蛋白[MD=-0.59，95%CI(-0.74，-0.44)，P<0.000 01]低于常规治疗组，差异有统计学意义。高密度脂蛋白与常规治疗组差异无统计学意义[MD=0.09，95%CI(-0.35，0.53)，P=0.68，见图4]。

2.3.6 不良反应发生率 有3项研究报道不良反应。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死的不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义[OR=0.63,95%CI(0.24，1.64)，P=0.34，见图5]。

2.4 敏感性分析及发表偏倚分析

采用对所有纳入实验的文献进行逐一剔除的方式进行敏感性分析，依次得出新的合并效应量值均未发生明显的变化，提示纳入分析研究的单篇文献对合并效应量影响较小，研究所得结果稳定。对总有效率的研究进行了漏斗图分析，结果显示不完全对称，提示可能存在发表偏倚，见图6。

3 讨论

纳入的17篇随机对照研究质量普遍较低，主要表现在：①纳入文献的样本量较少，缺乏大型的随机对照研究；②所有文献均采用随机分组的原则，绝大多数未交代具体分组方法，是否随机分配隐藏也无表述;③由于试验大多数未描述是否盲法，可能导致试验结果产生主观的偏倚；④各研究中药品用量不完全一致，也可能使数据存在偏倚。

银丹心脑通软胶囊联合常规治疗急性脑梗死患者的疗效优于常规治疗，且不良反应少而轻微[3-19]。本研究结果显示，银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死的总有效率、神经功能缺损程度NIHSS评分、Barthel指数、低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯、纤维蛋白原优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。药品不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义。

图4 治疗组与对照组血脂比较Figure 4 Comparison of blood lipid between treatment group and control group

图5 治疗组与对照组不良反应比较Figure 5 Comparison of adverse reactions between treatment group and control group

本研究结果提示，治疗组及对照组均未发生严重不良反应。研究中治疗组中有1例出现轻微消化道症状，6例出现腹胀、恶心，均可耐受。但血常规、肝肾功能3项等实验室检查指标在使用前后均无明显变化。这些不良反应轻微，经对症治疗均可得到有效缓解，表明银丹心脑通软胶囊在治疗急性脑梗死方面安全性良好。

图6 银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死总有效率漏斗图Figure 6 Funnel figure of total effective of Yindan Xinnaotong soft capsule in treatment of acute cerebral infarction

近年来，多项研究肯定了银丹心脑通软胶囊在急性脑梗死方面的治疗作用，本Meta分析结果也证实了银丹心脑通软胶囊在急性脑梗死方面的临床疗效。但本研究由于选取的文献质量普遍不高，纳入研究样本量较小，治疗时间较短，各研究中药品用量不完全一致等不足，致使本Meta分析在研究设计、实施方面存在缺陷，偏倚风险较高，可能影响研究结果的真实性和可靠性。尚需进行多中心、大样本、随机、双盲的对照研究，进一步评价银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死的有效性与安全性。

[1] 张慧.急性脑血管病诱发全身炎症反应综合征致多器官功能障碍综合征的临床研究[D].济南：山东大学，2005.

[2] 王德任，刘鸣，吴波,等．丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价[J]．中国循证医学杂志，2010,10(2)：189-195．

[3] 中华医学会神经科学会第四届全国脑血管病学术会议．脑梗死的诊断标准及评分标准[J]．中华神经科杂志，1996，29(6):378-381.

[4] 徐晓筑，周小玲.银丹心脑通胶囊辅助治疗急性脑梗死62例效果观察[J].山东医药,2011,51(27):45-46.

[5] 王乃锋.银丹心脑通联合依达拉奉治疗急性脑梗死的临床疗效[J].医学理论与实践,2016,29(2):184-186.

[6] 卢志刚,陈斌,吕志华.银丹心脑通软胶囊对急性脑梗死患者MCP-1、IL-1β及VEGF的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2012,10(11):1336-1337.

[7] 吴立明.银丹心脑通软胶囊对脑梗死血液流变学的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2012,10(10):1187-1188.

[8] 康健捷.银丹心脑通软胶囊联合阿托伐他汀治疗动脉粥样硬化性脑梗死45例[J].中西医结合心脑血管病杂志,2011,9(8):948-949.

[9] 唐从峰，陈斌，魏郢.银丹心脑通软胶囊联合拜阿司匹林治疗急性缺血性卒中的临床疗效观察[J].心血管病防治知识(学术版),2011，2(2):8-9.

[10] 杨淑娟.银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死60例观察[J].中西医结合心脑血管病杂志,2008,6(11):1379-1380.

[11] 段卉娣,邱雅惠,常宝印,等.银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死的疗效分析[J].中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(11):1287-1288.

[12] 潘燕.银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死的疗效观察[J].临床医药实践,2012,21(1):12-13.

[13] 肖展翅，王洲羿，欧霞.银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死的临床研察[J].中风与神经疾病杂志,2011,28(11):1037-1038.

[14] 卫国,阮波群.银丹心脑通软胶囊治疗急性脑梗死患者80例[J].中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(3):326-327.

[15] 张军亚.银丹心脑通软胶囊治疗急性缺血性脑卒中65例疗效分析[J].中国现代药物应用,2014,8(12):124-125.

[16] 由成金.银丹心脑通软胶囊治疗急性缺血性脑卒中的疗效观察[J].卒中与神经疾病,2012,19(2):118-119.

[17] 杨洁.银丹心脑通软胶囊治疗急性缺血性脑卒中临床观察[J].中国社区医师(医学专业),2012,14(9):231.

[18] 赵永厚,顾喜喜,许得盛.银丹心脑通软胶囊治疗急性缺血性卒中临床研究[J].上海中医药杂志,2006,40(09):18-19.

[19] 尹照萍.银丹心脑通软胶囊治疗脑血栓40例[J].中国中医药现代远程教育,2011,9(11):41-42.

[20] 程爱旭，代景惠.银丹心脑通软胶囊治疗中度急性缺血性脑卒中临床研究[J].现代中西医结合杂志,2008,17(5):681-682.

Meta analysis of the randomized controlled trials on Yindan Xinnaotong soft capsule in adjunctive treatment of acute cerebral infarction

DONG Huifang1，ZHANG Jingru1， ZHANG Meini2*

(1DepartmentofNeurology，FirstClinicalMedicalCollege,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001，China；2DepartmentofNeurology，FirstHospitalofShanxiMedicalUniversity;*Correspondingauthor，E-mail：meinizhang611@hotmail.com)

ObjectiveTo evaluate the effectiveness and safety of Yindan Xinnaotong soft capsule for acute cerebral infarction by systematic review.MethodsRandomized controlled trials(RCT) on Yindan Xinnaotong soft capsule in treatment of acute cerebral infarction were retrieved from electronic databases including Cochrane Database，Ovid，Pubmed，Chinese Biomedical Database，CNKI，VIP，Wanfang Database. For each database retrieval time from January 2002 to May 2016，two reviewers independently sereened the eligible studies with confirmation of cross-check. Different opinions were consulted by the third party. Meta analysis was done by Revman 5.3.ResultsSeventeen original studies met the inclusion criteria，including 1 494 patients. There were 729 patients in treatment group and 665 patients in control group. Meta analysis showed that the total effective rate of Yindan Xinnaotong soft capsule in adjunctive treatment of acute cerebral infarction was higher than that of conventional treatment [OR=3.23，95%CI(2.22，4.69)，P<0.000 01].National institute of health stroke scale(NIHSS) score decrease was more than that of conventional treatment[MD=-1.73，95%CI(-2.53，-0.92)，P<0.000 1],Barthel index(BI) score was higher[MD=7.93，95%CI(4.32，11.54)，P<0.000 1],while low density lipoprotein[MD=-0.59，95%CI(-0.34，-0.22)，P<0.000 01]and fibrinogen[MD=-0.92，95%CI(-1.40，-0.45) were lower，P=0.000 1].Incidence of adverse reactions was lower than in conventional treatment group, but there was no significant statistical difference between two groups[OR=0.63,95%CI(0.24，1.64)，P=0.34].ConclusionYindan Xinnaotong soft capsule in adjunctive treatment of acute cerebral infarction could achieve a better result in clinical curative effect and security. At the same time it can reduce the blood viscosity and blood lipid, but it still needs more rigorous design, high quality randomized controlled trial to verify.

acute cerebral infarction； Yindan Xinnaotong soft capsule； Meta analysis

董慧芳，女，1988-10生，在读硕士，E-mail：975822304@qq.com

2016-11-10

R743

A

1007-6611(2017)02-0161-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.02.015