行急诊经皮冠状动脉介入治疗患者血浆大内皮素水平与术后对比剂诱导急性肾损伤的相关性分析

袁莹，田原，胡小莹，罗彤，高晓津，赵雪燕，张峻，邱洪，吴元，颜红兵，乔树宾，杨跃进，高润霖

临床研究

行急诊经皮冠状动脉介入治疗患者血浆大内皮素水平与术后对比剂诱导急性肾损伤的相关性分析

袁莹，田原，胡小莹，罗彤，高晓津，赵雪燕，张峻，邱洪，吴元，颜红兵，乔树宾，杨跃进，高润霖

目的：探索行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者血浆大内皮素水平与术后出现对比剂诱导的急性肾损伤（CI-AKI） 的相关性。

方法：选取2013-01-01到2015-06-30于阜外医院行急诊PCI的患者共1 061例纳入研究。根据大内皮素水平将患者分为大内皮素正常组（n=236）和大内皮素升高组（n=825），分析两组患者基线资料和介入操作特征，以及CI-AKI发生率和术后6个月、12个月复合终点事件（包括非致死性心肌梗死、再次血运重建、脑卒中和全因死亡）发生率，并进行Logistic分析明确CI-AKI的危险因素。

结果：行急诊PCI的患者术后CI-AKI发生率为22.7%（241/1 061）。大内皮素升高组患者CI-AKI发生率和术后6个月、12个月复合终点发生率均显著高于大内皮素正常组（P值分别为0.041、0.040和0.021）。校正其他变量后，大内皮素不论作为连续性变量还是分类变量均显著增加急诊PCI患者术后CI-AKI的风险。

结论：在行急诊PCI的患者中，血浆大内皮素水平升高会显著增加患者术后CI-AKI的风险。

血管成形术，经腔，经皮冠状动脉; 大内皮素；对比剂肾损伤

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:633.)

随着经皮冠状动脉（冠脉）介入治疗（PCI）技术广泛应用于冠心病的治疗，对比剂诱导的急性肾损伤（CI-AKI）已成为冠脉介入治疗的严重并发症之一。研究显示CI-AKI发病率为2%~30%[1,2]，是医院获得性肾功能衰竭的第三位原因[3]。CI-AKI与患者短期和长期不良临床结局相关，使患者住院费用增加，住院时间延长[4]。Ruschitzka等[5-7]开展的动物实验显示CI-AKI发生后血浆大内皮素浓度显著升高，说明大内皮素水平与CI-AKI 的发生密切相关，但目前国内外尚少见相关的临床证据证明两者的相关性。此外，急诊介入操作是CI-AKI的独立危险因素，急诊PCI术后CI-AKI发生率远高于择期行冠脉介入治疗的患者[8]，然而目前国内外对急诊PCI患者的研究明显不足。本研究将探索血浆大内皮素水平与急诊PCI患者术后CI-AKI的相关性。

1 资料与方法

对象：本研究选取阜外医院2013-01-01到2015-06-30急诊入院并行急诊PCI的患者。排除标准：（1）术前一周内接触过碘对比剂；（2）碘或碘对比剂过敏；（3）合并严重心力衰竭、心原性休克、严重瓣膜性心脏病、血液动力学不稳定；（4）术前已发生急性肾损伤或近2周内接触过肾毒性药物；（5）合并肝功能不全、甲状腺功能异常、恶性肿瘤和感染性疾病。本研究共纳入1 061例患者，其中男性856例，女性205例。本研究经阜外医院医学伦理委员会批准。根据2011年欧洲泌尿生殖放射协会制定的标准[9]，CI-AKI定义为患者接触碘对比剂后3日内血清肌酐（SCr）水平与基线相比绝对值升高≥0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或相对值升高≥25%，并排除其他原因所致的肾功能损害。

方法：选取符合标准的患者纳入研究，收集患者临床特征、治疗经过等资料，并常规进行术后6个月及12个月随访。根据大内皮素水平将患者分为大内皮素正常组（大内皮素<0.25 pmol/L，n=236）和大内皮素升高组（大内皮素≥0.25 pmol/L，n=825），分析两组患者基线资料和介入操作特征，以及主要终点（CI-AKI）和次要终点（术后6个月、12个月复合终点事件，包括非致死性心肌梗死、再次血运重建、脑卒中和全因死亡）发生率的差异。根据患者是否发生CI-AKI行单因素和Logistic多因素分析明确CI-AKI的独立危险因素。本研究中年龄与估算肾小球滤过率（eGFR）共线性严重，且年龄与体重和白细胞计数均呈明显的相关性，因此本研究在多因素分析中排除了年龄的干扰作用，但最终结果不代表患者年龄对CI-AKI无影响。术前、术后即刻和术后3日内进行SCr检测。术后即刻进行大内皮素检测，取静脉血2.5 ml，30 min内送临床检验中心，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法对大内皮素-1进行定量检测（BI-20082H，big ENDOTHELIN-1试剂盒,BiomedicaMedizinprodukte GmbH &CoKG公司，奥地利），试剂盒标明的推荐范围为<0.30 pmol/L，各实验室需要根据具体情况建立自己的参考值。阜外医院临床检验中心根据试剂盒说明书推荐范围，结合我国人群特征，通过应用此试剂盒检测我国正常人群大内皮素水平，建立本实验室大内皮素正常范围为<0.25 pmol/L。患者入院即开始水化治疗，水化量为生理盐水1 ml/（kg·h）持续到术后18~24 h，心功能或肾功能不全的患者由临床医师根据具体情况执行个体化水化治疗。eGFR由CKD-EPI（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）公式[10]计算。

统计学方法：统计分析软件采用SPSS22（SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA）。连续变量由中位数和四分位间距表示，进行Mann-Whitney U 检验比较两组间差异。分类变量计算百分比，进行卡方检验或Fisher精确概率法进行组间比较。Logistic单因素和多因素回归分析确定CI-AKI的独立危险因素。所有检验均采用双侧，P值小于0.05认为组间差异有统计学意义。

2 结果

2.1不同大内皮素水平的患者临床特征和介入操作特征分析（表1）

急诊PCI患者术后CI-AKI发生率为22.7%（241/1 061）。大内皮素升高组在年龄、糖尿病和应用主动脉内球囊反搏（IABP）的患者比例方面显著高于大内皮素正常组，而饮酒者比例、左心室射血分数（LVEF）、血红蛋白、血小板、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和eGFR则显著低于大内皮素正常组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。

2.2大内皮素水平与急诊PCI患者终点事件的相关性（表2）

大内皮素升高组和大内皮素正常组患者中分别有199例和42例发生CI-AKI。6个月复合终点随访结果显示，大内皮素正常组中1例患者因胸痛复发行再次血运重建，而大内皮素升高组中18例患者因胸痛或发生心肌梗死行再次血运重建，1例发生脑卒中，2例发生心原性死亡。12个月复合终点随访发现，大内皮素正常组中3例患者因胸痛行再次血运重建术，1例发生脑卒中，1例死亡，原因不详，而大内皮素升高组患者中41例因胸痛或心肌梗死行再次血运重建，3例发生脑卒中，4例死亡，其中3例为心原性死亡。与大内皮素正常组相比，大内皮素升高组急诊PCI术后CI-AKI发生率、6个月和12个月复合终点发生率均显著升高（24.1% vs 17.8%，P=0.041；2.5% vs 0.4%，P=0.040；5.8% vs 2.1%，P=0.021）。

2.3急诊PCI患者CI-AKI单因素和Logistic多因素分析（表3）

对CI-AKI患者和非CI-AKI患者进行单因素和Logistic多因素分析发现，在校正体重、心肌梗死史、LVEF、血红蛋白、eGFR和前降支置入支架后，不论为连续性变量还是分类变量大内皮素均显著增加CI-AKI的风险（OR=2.938，95%CI：1.706~5.061，P<0.001；OR=1.571，95%CI：1.047~2.355，P=0.029）。

表1 两组不同大内皮素水平的急诊经皮冠状动脉介入治疗患者基线特征和介入操作特征分析

表2 两组不同大内皮素水平的急诊经皮冠状动脉介入治疗患者终点事件发生率[例(%)]

表3 急诊经皮冠状动脉介入治疗患者CI-AKI单因素和多因素分析

3 讨论

CI-AKI是冠状动脉介入治疗的严重并发症之一，行急诊PCI的患者术后CI-AKI的发生率远远高于择期手术者，CI-AKI目前尚无有效的治疗措施，在临床工作中以预防为主[8]。本研究在急诊PCI患者中探索大内皮素水平与CI-AKI发生率和近远期预后的相关性，结果显示大内皮素水平升高的患者CI-AKI发生率、6个月和12个月复合终点发生率均显著高于大内皮素水平正常患者。校正其他变量后，大内皮素不论作为连续性变量还是分类变量均显著增加CI-AKI的风险。针对国人的研究证明，血浆内皮素-1基因多态性与冠状动脉痉挛密切相关[11]，但目前尚少见大内皮素与CI-AKI的相关性临床研究。国外对CI-AKI血管内皮损伤机制的研究尚处于动物实验阶段，本研究在临床试验中证实了大内皮素水平与CI-AKI的相关性。

CI-AKI的发生机制尚不十分明确，目前普遍认同的机制有碘对比剂导致血管内皮功能紊乱，肾血管收缩导致肾髓质缺血缺氧，氧自由基生成，氧化应激和炎症反应等[12]。目前认为CI-AKI发生过程为：患者接触碘对比剂后出现血管内皮功能紊乱[13]，表现为肾血管短暂扩张后出现持续收缩，使肾组织血供减少进而导致缺血性肾损伤。肾髓质为一锥形结构，直小血管在外髓质密度较低血供相对不足，而外髓质肾小管进行尿钠重吸收需消耗大量氧，因此外髓质在生理状态下已处于相对缺氧状态[12]。患者接触碘对比剂后通过增强血管紧张素II的缩血管效应、抑制一氧化氮的生物活性和刺激内皮细胞释放内皮素等机制收缩外髓质直小血管[14]，导致外髓质缺血缺氧进一步加重，组织反应氧类生成，肾组织出现氧化应激损伤和急性炎症反应，最终导致CI-AKI[3,12,15]。由此可见，直小血管内皮功能紊乱是CI-AKI发生的关键因素[16]。

目前对CI-AKI的预防措施主要为水化补充血容量减轻对比剂的肾脏毒性作用[17]，应用抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸（NAC）减轻肾脏氧化应激反应[18]。两种预防机制都以减轻CI-AKI的下游反应为主要作用，并未干预CI-AKI的始发因素即血管内皮功能紊乱的过程。Ruschitzka等[5]研究发现急性肾损伤发生后24 h内大内皮素浓度和大内皮素受体基因表达显著升高并且伴血管反应性增加，而大内皮素清除率降低、大内皮素依赖的血管扩张剂一氧化氮的生物活性显著下降。Sendeski等[7]用碘海醇灌注人和小鼠的肾降直小血管后管腔明显狭窄，扫描电镜下见内皮细胞隆起、细胞间隙增宽且不规则、表面附着大量脱落小泡等内皮形态变化，肾上腺髓质素可明显减轻对比剂导致的管腔和内皮形态变化；此外，通过检测内皮电位和肌球蛋白磷酸化水平发现渗透性增加和收缩功能下降等内皮功能性改变，同样肾上腺髓质素可明显减轻内皮功能的损伤程度。本研究发现急诊PCI患者大内皮素水平与CI-AKI发生率、6个月和12个月复合终点事件密切相关，证明内皮功能紊乱是CI-AKI发生的重要机制。血管内皮功能紊乱可导致严重的肾脏并发症，从减轻内皮功能紊乱的上游反应对CI-AKI进行预防可能会有显著的效果。肾上腺髓质素是由52个氨基酸组成的内源性肽，具有抗炎抗凋亡和稳定内皮结构减轻内皮损伤的作用[19]。在CI-AKI发生过程中，肾上腺髓质素稳定内皮功能的作用发生在组织损伤的上游，可在更早的时间内减轻肾组织氧化应激损伤和炎症反应，因此比抗氧化剂具有更大的优势[7,20]，有望成为治疗CI-AKI的新型药物[16]。

本研究多因素分析发现，除大内皮素外，心肌梗死史、LVEF、血红蛋白、eGFR和前降支置入支架也是CI-AKI的独立危险因素。研究显示患者贫血状态和心肾功能与CI-AKI密切相关，Mehran等[21]建立的CI-AKI评分量表将贫血、慢性心力衰竭和eGFR纳入评分模型。此外，体重反应患者体型大小，多应用于毒物代谢动力学[22]，在对比剂相关的研究中常以体重调整的对比剂用量作为衡量对比剂安全性的指标[23]，本研究中可能由于介入医师严格遵循对比剂用量最低化的原则，对比剂用量在两组间表现为无显著差异，因此对比剂毒性主要取决于患者体型大小即体重，体重较低的患者对比剂毒性相对较强增加了CI-AKI的风险。先前研究证明，红细胞分布宽度和高敏C反应蛋白等炎症指标对CI-AKI具有良好的预测价值[24,25]，而本研究中多因素分析并未得出白细胞计数增加与CI-AKI风险增高相关，可能的原因是本研究纳入病例数较少或白细胞计数作为反应机体炎症状况的变量本身敏感性不高。本研究eGFR值与CI-AKI发生率呈正相关与先前研究结果不符[21]，可能是由于CI-AKI定义的高敏感性和研究人群的特殊性所致，急诊患者SCr值波动明显，基线SCr值越低术后越易于达到CI-AKI定义中SCr相对增高≥25%的临界值，经公式转换后出现eGFR与CI-AKI发生率呈正相关的假象。

本研究的不足：本研究为基于单中心的病例对照研究，纳入的病例数量较少。患者急诊介入术后即刻检测大内皮素值，忽略了与术前大内皮素值的差异以及手术操作和水化等对大内皮素水平的影响。期待多中心、大型随机对照试验进一步明确CI-AKI的发生机制，从新的角度探索有效的预防和治疗措施。

本研究提示，在行急诊PCI的患者中，大内皮素水平升高显著增加术后CI-AKI发生率，并与6个月和12个月复合终点发生率显著相关。

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Relationship Between Blood Big Endothelin Level and Contrast-induced Acute Kidney Injury in Patients With Emergent Percutaneous Coronary Intervention

YUAN Ying, TIAN Yuan, HU Xiao-ying, LUO Tong, GAO Xiao-jin, ZHAO Xue-yan, ZHANG Jun, QIU Hong, WU Yuan, YAN Hong-bing, QIAO Shu-bin, YANG Yue-jin, GAO Run-lin.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Qiu Hong, Email: qiuhong6780@sina.com

Objective: To explore the relationship between blood level of big endothelin and contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI) in patients with emergent percutaneous coronary intervention (PCI).

Methods: A total of 1061 consecutive patients received emergent PCI in our hospital from 2013-01 to 2015-06 were enrolled. According to blood levels of big endothelin, the patients were divided into 2 groups: Normal big endothelin group, n=236 and Elevated big endothelin group, n=825. The baseline condition, procedural features, occurrence rate of CI-AKI and composite endpoint events at 6 and 12 months post-operation were studied which including nonfatal myocardial infarction, revascularization, stroke and all-cause death. The risk factors for CI-AKI occurrence were identified by Logistic analysis.

Results: The overall occurrence rate of CI-AKI was 22.7% (241/1061). Compared with Normal big endothelin group, Elevated big endothelin group had the higher incidence of CI-AKI, increased composite endpoint events at 6 and 12 months post-operation with P=0.041, P=0.040 and P=0.021, respectively. With adjusted covariates, elevated blood level of big endothelin, no matter as a continuous variable or categorical variable had the enhanced risk of CI-AKI incidence in patients after emergent PCI.

Conclusion: Elevated blood level of big endothelin may significantly increase the risk of CI-AKI in patients with emergent PCI.

Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary; Big endothelin; Contrast-induced kidney injury

2017-03-02）

(编辑：汪碧蓉)

国家卫生和计划生育委员会公益性行业科研专项（201402001）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 冠心病中心（袁莹、胡小莹、罗彤、高晓津、赵雪燕、张峻、邱洪、吴元、颜红兵、乔树宾、杨跃进、高润霖） ；新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市友谊医院（田原）

袁莹 硕士研究生 主要从事冠心病相关研究 Email:yuanying876@163.com 通讯作者：邱洪 Email:qiuhong6780@sina.com

R541

A

1000-3614（2017）07-0633-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.003