HIF-1α及其靶基因在宫颈癌中的表达

王 芳，尹立勇，娄 娟，顾 涛，付占昭(.河北省秦皇岛市第一医院肿瘤科，河北 秦皇岛 066000；2.河北省秦皇岛市第一医院神经内科，河北 秦皇岛 066000；. 河北省秦皇岛市妇幼保健院妇产科，河北 秦皇岛 066000)

·论 著·

HIF-1α及其靶基因在宫颈癌中的表达

王 芳1，尹立勇2*，娄 娟3，顾 涛1，付占昭1
(1.河北省秦皇岛市第一医院肿瘤科，河北 秦皇岛 066000；2.河北省秦皇岛市第一医院神经内科，河北 秦皇岛 066000；3. 河北省秦皇岛市妇幼保健院妇产科，河北 秦皇岛 066000)

目的检测缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)及其靶基因葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter protein-1，GLUT-1)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在宫颈癌组织中的表达并分析其临床病理意义。方法选取宫颈癌组织(54例)和正常宫颈上皮组织(10例)，采用免疫组织化学SP法检测其HIF-1α、GLUT-1及VEGF表达的阳性率，并分析HIF-1α与GLUT-1、VEGF表达的相关性。结果宫颈癌中HIF-1α、GLUT-1、VEGF阳性表达率高于对照组(P<0.05)。有淋巴结转移者宫颈癌组织HIF-1α、GLUT-1、VEGF表达阳性率高于无淋巴结转移者(P<0.05)；中低分化者宫颈癌组织GLUT-1表达阳性率高于高分化者；临床分期Ⅲ、Ⅳ期者宫颈癌组织GLUT-1表达阳性率高于临床分期Ⅰ期者(P<0.05)。HIF-1α与GLUT-1、VEGF的表达呈正相关(rs=0.280、0.320，P<0.05)。结论HIF-1α、GLUT-1和VEGF高表达提示宫颈癌具有更高的侵袭性，联合检测可作为评估宫颈癌恶性程度以及预测临床放疗效果的可靠指标。

宫颈肿瘤;缺氧诱导因子1α;血管内皮生长因子类

宫颈癌在女性生殖系统恶性肿瘤中是最常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内宫颈癌的发病率呈上升且年轻化趋势。我国宫颈癌的发病率更是居高不下，严重危及妇女健康[1]。宫颈癌的复发、转移和耐药是影响患者生活质量、导致患者死亡的主要原因。宫颈癌的浸润、转移与肿瘤的体积密切相关，推测可能与体积较大的肿瘤组织中存在乏氧微环境有关。恶性肿瘤细胞的迅速增殖及肿瘤血管的生成，常导致实体肿瘤中呈缺氧状态，为适应缺血缺氧的环境，肿瘤必须具备2个条件：大量新生血管生成和糖酵解活性增强。缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor 1，HIF-1)是唯一一个能够在特异性乏氧状态下发挥活性的转录因子，HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β组成的一个异二聚体结构[2-3]。有研究表明，HIF-1α是HIF-1的氧调节亚单位，决定HIF-1的活性，在调节微环境中的氧平衡起主要作用，通过调控下游的多个靶基因，包括葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter protein-1,GLUT-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、多耐药基因1(multidrug resistance-1，MDR-1)等基因，共同参与促进肿瘤的血管增生、转移、耐药等恶性行为[4-5]。GLUT-1和VEGF作为促进糖酵解活性增强和促血管生成的两大主要因素，在肿瘤发生发展过程中起重要作用。有研究发现，HIF-1α在多种实体瘤如乳腺癌、肺癌中表达上调，促进肿瘤细胞迁移、侵袭和转移，从而获得侵袭性表型[6-7]。HIF-1α是否可作为评估宫颈癌临床风险的有效指标，已成为当前宫颈癌相关研究的热点。本研究采用免疫组织化学SP法检测HIF-1α、GLUT-1及VEGF在宫颈癌组织中的表达，并结合相关临床病理特征进行统计学分析，旨在探讨HIF-1α及其靶基因与宫颈癌发生发展的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年1月—2012年12月河北省秦皇岛市第一医院初治宫颈癌患者的瘤体活组织检查及手术切除标本(54例)，年龄32～70岁，中位年龄45岁。根据宫颈癌国际妇产科联盟分期(2009年)标准进行临床分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期29例，Ⅲ期10例，Ⅳ期5例；宫颈癌组织学类型：鳞状细胞癌45例，腺癌9例；组织学分化程度：高分化13例，中低分化41例；宫颈癌伴淋巴结转移者20例，宫颈癌无淋巴结转移者34例。同时选因子宫肌瘤行全子宫切除的正常宫颈上皮组织标本(10例)作为对照，年龄29～47岁，中位年龄39岁。

1.2 方法 试剂：兔抗人HIF-1α多克隆抗体(工作浓度1∶30，武汉博士德生物工程有限公司)，即用型兔抗人VEGF多克隆抗体(福建迈新生物技术有限公司)，即用型兔抗人GLUT-1单克隆抗体(福建迈新生物技术有限公司)，SP法试剂盒(福建迈新生物技术有限公司)。HIF-1α、GLUT-1及VEGF染色均采用SP法，染色步骤按照试剂盒说明书进行，经脱蜡、水化、抗原修复(枸橼酸缓冲液微波热修复)，二氨基联苯胺法显色后(在显微镜下掌握染色程度)，苏木精复染，常规脱水、透明、干燥、封片。阴性对照：均以磷酸盐缓冲液代替一抗。阳性对照：已知的宫颈癌阳性切片。

1.3 结果判定 所有切片均由2位病理科医师采用双盲法读片。在高倍视野(×400)下随机选取10个视野，采用二级计分法[8]，综合判定染色的强度及阳性染色的范围。①以定位明确、染色明显者为阳性细胞，计数每个视野中的阳性细胞数和总细胞数，计算阳性细胞百分率：阳性细胞数<5%，计0分；阳性细胞数5%～25%，计1分；阳性细胞数>25%～50%，计2分；阳性细胞数>50%～75%，计3分；阳性细胞数>75%，计4分。②染色强度：阴性为0分；淡黄色1分；棕黄色为2分；棕褐色为3分。将2项得分相加：0～1分为-；2～3分为+；4～5分为++；6～7分为+++。本研究中-为阴性，+～+++为阳性。

1.4 统计学方法 应用SPSS 14.0统计学软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；相关性采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组HIF-1α、GLUT-1、VEGF表达阳性率比较 HIF-1α主要表达于细胞核及细胞浆，呈棕黄色颗粒(图1)。GLUT-l主要表达于细胞膜，在宫颈癌组织中，染色呈灶状或散在性分布，构成深浅不等的网状结构，可见邻近坏死区的癌细胞染色加深(图2)。VEGF阳性表达于细胞浆，呈棕黄色颗粒状(图3)。54例宫颈癌中HIF-1α、GLUT-1、VEGF阳性表达率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组HIF-1α、GLUT-1、VEGF表达阳性率比较Table 1 The positive expression rate of HIF-1α、GLUT-1 and VEGF between the two groups (例数，%)

图1 HIF-1α在宫颈癌组织中的表达(SP ×40) 图2 GLUT-1在宫颈癌组织中的表达(SP ×40) 图3 VEGF在宫颈癌组织中的表达(SP ×40)
Figure 1 Expression of HIF-1α in cervical cancer(SP ×40) Figure 2 Expression of GLUT-1 in cervical cancer(SP ×40) Figure 3 Expression of VEGF in cervical cancer(SP ×40)

2.2 不同类型宫颈癌中HIF-1α、GLUT-1、VEGF表达阳性率比较 有淋巴结转移者宫颈癌组织HIF-1α、GLUT-1、VEGF表达阳性率高于无淋巴结转移者(P<0.05)；不同组织学分级、病理类型、临床分期宫颈癌组织HIF-1α、VEGF表达阳性率差异均无统计学意义(P>0.05)；中低分化者宫颈癌组织GLUT-1表达阳性率高于高分化者(P<0.05)；临床分期Ⅲ、Ⅳ期者宫颈癌组织GLUT-1表达阳性率高于临床分期Ⅰ期者(P<0.05)；不同病理类型宫颈癌组织GLUT-1表达阳性率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同类型宫颈癌HIF-1α、GLUT-1、VEGF表达阳性率比较Table 2 The comparison of the positive expression rate of HIF-1α、GLUT-1 and VEGF in different types of cervical cancer (例数，%)

*P<0.05与临床分期Ⅰ期比较(χ2检验)

2.3 宫颈癌中HIF-1α与GLUT-1、VEGF表达的相关性 41例HIF-1α阳性患者中，GLUT-1阳性34例，VEGF阳性32例，Spearman相关分析显示，HIF-1α与GLUT-1、VEGF表达呈正相关，但相关性不大，见表3。

表3 宫颈癌中HIF-1α与GLUT-1、VEGF表达的相关性Table 3 The correlation between the expression of HIF-1α and GLUT-1，VEGF in cervical cancer (例数)

3 讨 论

宫颈癌是世界范围女性常见的第二大肿瘤[8]，我国宫颈癌的发病率已位居世界第二，虽然宫颈癌的治疗技术和治疗手段已有显著提高，但我国宫颈癌的病死率仍呈现升高趋势，其中肿瘤微环境在宫颈癌放化疗抵抗中发挥一定的作用[9]。宫颈癌属于实体肿瘤，大部分实体恶性肿瘤在其生长及发展过程中均会造成肿瘤局部的乏氧微环境，在这种微环境下，肿瘤内部的血供氧供不足，内皮细胞难以进入肿瘤组织形成新的血管，导致实体肿瘤的中央低氧情况更为严重。肿瘤细胞可以通过氧感受器和某些相关的信号转导系统，启动内源性保护机制，以对抗低氧损伤。在这个过程中，转录因子HIF-1发挥着中枢纽带的作用[10]，HIF-1的氧调节亚单位HIF-1α是直接感受低氧的感受器，微环境的低氧提高HIF-1α的含量，通过启动肿瘤细胞内的相关信号传导调节下游的多种靶基因，造成肿瘤细胞在缺氧微环境中得到适应并快速增殖，继而引起肿瘤细胞的侵袭性增高，与此同时也增加了肿瘤细胞对放射线的抵抗性[11]。已有研究证实HIF-1α在卵巢上皮性癌、肾透明细胞癌等多种癌组织中呈过表达[12-14]，而且HIF-1α的表达与肿瘤的一些病理特征存在相关性，HIF-1α参与了促进肿瘤侵袭、肿瘤血管和淋巴管形成[15]。目前国内外关于HIF-1α在宫颈癌中的表达及其与病理特征关系的研究结果不尽一致。Cheng等[16]报道宫颈癌临床Ⅲ～Ⅳ期组表达明显高于临床Ⅰ～Ⅱ期组。李阳等[17]研究发现HIF-1α表达与宫颈癌患者的临床分期、癌组织浸润深度、组织学分级及区域淋巴结转移密切相关。本研究结果显示，宫颈癌组织中HIF-1α表达阳性率高于正常宫颈上皮，有淋巴结转移者宫颈癌组织HIF-1α表达阳性率高于无淋巴结转移者(P<0.05)，不同组织学分级、病理类型、临床分期宫颈癌组织HIF-1α、VEGF表达阳性率差异无统计学意义(P>0.05)。HIF-1α在肿瘤邻近的正常组织中表达水平较低，而在肿瘤浸润边缘及坏死明显区域的表达水平增高，由此可见，HIF-1α的异常高表达可能与宫颈癌的发生、浸润及转移密切相关。

半数以上进展期宫颈癌患者的原发病灶内呈现低氧状态，低氧条件刺激下使肿瘤细胞产生了缺氧相关基因及蛋白，在糖酵解、能量代谢、血管生成、凋亡、浸润和转移等方面产生一系列变化，以适应局部缺氧微环境，其中包含重要的两大途径，一是增加糖酵解速率，另一个是促进肿瘤血管形成，HIF-1α在这些过程中发挥了至关重要的作用[18]。目前HIF-1α、GLUT-1及VEGF作为组织缺氧的内源性生物学标记物受到广泛关注。

GLUT-1是一种机体细胞被动转运葡萄糖的载体蛋白，广泛分布于机体内组织细胞中，是葡萄糖转运蛋白家族中最重要的成员之一，通过促进葡萄糖分子穿过细胞膜的脂质双分子层而实现细胞对葡萄糖的摄取，从而维持细胞的葡萄糖代谢。研究发现在乳腺癌、前列腺癌、食管癌和结肠癌等恶性肿瘤中GLUT-1表达上调[19]。本研究结果表明，中低分化者宫颈癌组织GLUT-1表达阳性率高于高分化者，有淋巴结转移者宫颈癌组织GLUT-1表达阳性率高于无淋巴结转移者，临床分期Ⅲ、Ⅳ期者宫颈癌组织GLUT-1表达阳性率高于临床分期Ⅰ期者。其原因可能为：肿瘤细胞的主要能量来源为葡萄糖，随着肿瘤的快速生长，组织内耗氧量增加导致局部乏氧，无氧条件下细胞进行糖酵解提供的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)有限，需要大量表达GLUT-1来满足其对葡萄糖的需求；同时在这种乏氧状态下通过激活HIF-1α 介导乏氧反应基因调控GLUT-1 的表达，加速肿瘤细胞对葡萄糖的摄取及转运，补充糖酵解的原料，促进ATP生成，为肿瘤生长提供所需的能量[20-23]，这一过程也正符合肿瘤糖代谢的“Warburg”效应[24]，即恶性肿瘤细胞主要通过无氧糖酵解的途径获取能量，无氧糖酵解过程中的某些中间产物还可以合成核酸、脂肪酸等营养物质促进肿瘤的生长、转移。表明GLUT-1可能与HIF-1α共同参与了宫颈癌细胞的能量代谢，促进了宫颈癌的发生发展。

恶性肿瘤的生长和转移不仅依靠能量的供给，还有赖于血管的生成，以使肿瘤组织获得充足的营养物质和氧气。VEGF是刺激肿瘤血管生长的最关键的细胞生长因子[25]，可以刺激血管内皮细胞的分裂和增殖，增加肿瘤微血管的通透性，促进肿瘤血管的生成、侵袭和转移[26-27]。有研究显示，在缺氧状态下宫颈癌Hela细胞中的VEGF表达水平可显著增高，同时发现VEGF基因转录起始点上游区域存在一个关键的缺氧反应元件(hypoxia response element，HRE)[28]。有学者推测，在肿瘤缺氧微环境中，表达增高的HIF-1经HRE诱导了下游VEGF的高表达。还有研究表明，在缺氧条件下的宫颈癌细胞中，HIF-1α通过细胞内信号传导途径调节VEGF表达，主要包括两方面调节作用：一是介导了VEGF mRNA的稳定性增加；二是介导了VEGF的转录活性增强[29-30]。并且VEGF的过表达提示肿瘤的预后更差。李霞[31]研究结果显示，在宫颈鳞状细胞癌组织中HIF-1α、VEGF均有过度表达，尤其在肿瘤浸润及坏死区附近的细胞HIF-1α表达增强，同时VEGF也呈更高表达。也有研究表明，HIF-1α和VEGF的高表达，诱导新生血管生成，预示着肿瘤细胞的高侵袭性[32]。Hsu等[33]的研究认为肿瘤细胞的增殖和转移主要是依赖于血管生成。本研究发现在宫颈癌组织中VEGF表达阳性率为79.63%，伴有淋巴结转移者宫颈癌VEGF表达率较高。其他相关研究得出，VEGF可通过诱导淋巴管内皮细胞分裂和增殖，促进肿瘤淋巴管形成，是肿瘤细胞经淋巴道转移的重要原因[34]。表明VEGF与宫颈癌的淋巴转移有关。Liu等[35]对19例颅咽管瘤患者进行HIF-1α mRNA和VEGF mRNA的检测，发现VEGF的表达与HIF-1α显著相关。本研究结果显示，HIF-1α和VEGF在宫颈癌组织中的表达呈正相关，虽然相关性不大，但说明HIF-1α可能通过诱导VEGF过度表达促进宫颈癌多血管体系形成，在宫颈癌的生长、浸润及转移过程中发挥了至关重要的作用。

宫颈癌细胞迅速增殖状态下导致肿瘤中央区域出现坏死、缺氧微环境的改变，激活了肿瘤组织中HIF-1α、HIF-1α诱导VEGF的表达，刺激血管内皮细胞增殖及血管形成；被激活的HIF-1α，可介导GLUT-1的高表达，提高糖酵解速率并加快肿瘤细胞能量代谢，从而加速宫颈癌细胞的生长、浸润和转移，这种反复循环的信号传导模式造成了恶性肿瘤的无限增殖特性，促进更多的瘤血管生长、瘤细胞增殖及瘤组织辐射耐受性增强。食管癌细胞在缺氧条件下，HIF-1α和VEGF蛋白表达上调，放射敏感性降低。一项宫颈癌患者研究显示HIF-1α的高表达与放疗的局部控制率低及肿瘤相关死亡风险增加有关[36]。其机制可能为HIF-1α诱导GLUT-1及VEGF的高表达使肿瘤对放疗产生抵抗。故检测三者的表达可预测宫颈癌的发生，并可判断肿瘤恶性程度、预后及放疗效果，可为临床医生及早诊断和有效治疗提供依据。

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(本文编辑：赵丽洁)

Expression of HIF-1α and correlated target genes in cervical cancer

WANG Fang1, YIN Li-yong2*, LOU Juan3, GU Tao1, FU Zhan-zhao1
(1.DepartmentofOncology,theFirstHospitalofQinhuangdaoCity,HebeiProvince，Qinhuangdao066000,China； 2.DepartmentofNeurology，theFirstHospitalofQinhuangdaoCity,HebeiProvince，Qinhuangdao066000,China； 3.DepartmentofGynaecologyandObstertrics,MaternityandChildCareCenterofQinhuangdaoCity,HebeiProvince，Qinhuangdao066000,China)

Objective To evaluate the expression of hypoxia inducible factor-1α(HIF-1α) , glucose transporter protein-1(GLUT-1) and vascular endothelial growth factor(VEGF) in cervical cancer and to investigate the relationships between their expressions and the clinicopathological characteristics. Methods The expression levels of HIF-1α, GLUT-1 and VEGF were detected in 54 cases of cervical cancer by SP immunohistochemieal methods, compared with 10 cases of normal cervical epithelium tissue. The correlation between the expression of HIF-1α, GLUT-1 and GLUT-1，VEGF in cervical cancer was analyzed. Results The positive expression rates of HIF-1α, GLUT-1 and VEGF in cervical cancer tissues were higher than control group(P<0.05). The positive expression rates of HIF-1α, GLUT-1 and VEGF in cervical cancer with lymph node matastasis were significantly higher than those in no lymph node matastasis group(P<0.05). The expression of GLUT-1 was positively related to lymph node matastasis, histological grades and clinical stages(P<0.05). Positive correlation existed between the expression of HIF-1α and GLUT-1,VEGF in cervical cancer(rs=0.280, 0.320,P<0.05). Conclusion The high expression of HIF-1α, GLUT-1 and VEGF shows that the invasion of cervical cancer is even higher. Combined detection of the three indicators can be used to accurately assess the prognosis in cervical cancer and evaluate the clinical effects of radiotherapy.

uterine cervical neoplasms; hypoxia-inducible factor-1α; vascular endothelial growth factors

2017-03-02；

2017-04-05

王芳(1982-)，女，河北秦皇岛人，河北省秦皇岛市第一医院主治医师，医学硕士，从事肿瘤内科疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail：wf20061202@sohu.com

R735.7

A

1007-3205(2017)07-0764-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.07.005