维多珠单抗治疗炎症性肠病的研究进展

让莹子，孔旭东，张翠翠

(中日友好医院药学部，北京 100029)

维多珠单抗治疗炎症性肠病的研究进展

让莹子*，孔旭东#，张翠翠

(中日友好医院药学部，北京 100029)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.06.049

克罗恩病(crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的主要形式，两者的主要区别是炎症改变的位置和性质[1]。CD患者以腹痛、腹泻为主要临床表现，病情易反复，迄今尚无彻底治愈该病的方法，即使手术切除病变肠段后也可能复发，为终身致残性疾病。UC临床多表现为腹痛、黏液脓血便、腹泻等，病程长、病情容易反复，对患者的生活质量造成严重影响[2]。

IBD的传统治疗药物主要包括糖皮质激素类药物、氨基水杨酸类药物和免疫抑制剂。糖皮质激素类药物虽可以缓解中、重度急性加重UC的病情，但因其有激素依赖性，所以不能作为维持治疗药物。5-氨基水杨酸是轻、中度UC和轻度CD诱导缓解和维持缓解的首选药物，但对具有中度活动性CD的疗效不明显。目前临床上使用的免疫抑制剂主要是巯嘌呤类似物，包括硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)和6-巯基嘌呤，用于诱导缓解对糖皮质激素治疗无效或依赖的活动性IBD，但起效慢，且当AZA与氨基水杨酸合用时会增加骨髓抑制的发生概率，需要严密监测[3]。

1 IBD的常见治疗药物

近年来进行了大量关于IBD发病机制的研究，加之循证医学的不断发展及医学的进步，已研制出了多种新型的生物制剂，为IBD的治疗提供了新的选择和方向。新型的生物制剂主要包括：肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂、白细胞介素(IL)抗体、整合素拮抗剂和酪氨酸激酶拮抗剂[4]。其中，目前临床应用较多的为TNF-α拮抗剂，如英夫利西(Infliximab，IFX)和阿达木单抗等，以上药物被广泛应用于中、重度活动性IBD的治疗，是目前治疗中、重度IBD的主要药物。但有研究结果显示，部分中、重度IBD患者应用IFX的疗效较差，原发性无应答的发生率约为20%～40%[5]。另有研究结果显示，治疗8周后，阿达木单抗治疗中、重度UC的临床有效率可达50%以上，但在治疗1年后仅17%的患者能维持缓解[6]。而2/3使用TNF-α拮抗剂治疗的CD患者在治疗1年后并未达到满意疗效或仅仅是维持缓解，TNF-α拮抗剂治疗失败的患者再次使用TNF-α拮抗剂治疗时疗效反而降低[7]。以上结果表明，TNF-α拮抗剂并不适用于患者的长期治疗。此外，TNF-α拮抗剂可导致感染(如脓毒血症、结核)、充血性心力衰竭、过敏反应、自身免疫反应(如狼疮样综合征)、神经系统病变(如中枢神经系统的脱髓鞘病变、视神经炎)、肝损害(如黄疸、非传染性肝炎)和恶性肿瘤(如淋巴瘤)等严重的不良反应，严重限制了其在临床的应用[8]。

2 维多珠单抗的作用机制

2014年5月，武田制药研制出的维多珠单抗(vedolizumab)，又名MLN00025，被美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准上市，用于以下患者的治疗：(1)对TNF-α拮抗剂或免疫调节剂反应不足、失去反应或不耐受的中、重度活动性UC和CD患者；(2)对糖皮质激素治疗反应不充分、不耐受或表现出依赖性的UC和CD患者[9]。维多珠单抗是选择性拮抗α4β7胃肠整合素的人源化单克隆抗体[10]。而整合素又称为整联蛋白，是一种介导细胞和其外环境连接的跨膜受体，由α和β 2个亚基组成，已经在α和β亚基的各种组合中鉴定出了至少24种独特的整合素，与细胞迁移到胃肠组织相关的整合素包括α2β2、α4β1和α4β7。通过拮抗以上受体即可在炎症过程中抑制淋巴细胞向胃肠黏膜的迁移。

3 多珠单抗的临床应用

3.1 治疗UC

Jin等[11]将维多珠单抗治疗UC的文献进行荟萃分析，纳入了3个随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，其中两个RCT干预组患者的维多珠单抗使用剂量为0.5～10 mg/kg，另外的RCT干预组患者则使用300 mg的标准剂量，三组共纳入901例患者，对照组为221例；平均年龄约41岁；男女比例为1∶1；随访时间约为6周。结果显示，干预组患者的临床缓解率为16.9%～58.0%，对照组为5.4%～50.0%，表明接受维多珠单抗治疗患者的临床缓解率显著高于对照组。干预组和对照组患者最常见的一般不良反应为病情加重，干预组患者不良反应发生率为0～50%，对照组为38%～44%，差异有统计学意义(P<0.001)。其他一般不良反应，如恶心、头痛、疲劳、鼻咽炎和腹痛也较常见。干预组患者严重不良反应发生率为0～20%，而对照组为0～25%，差异有统计学意义(P<0.001)[11]。表明，维多珠单抗治疗组患者的严重不良反应发生率明显低于对照组。

3.2 治疗中、重度CD

在使用维多珠单抗治疗的CD患者中，大部分都曾接受过TNF-α拮抗剂的治疗，但最终失败[12]。为了研究维多珠单抗在TNF-α拮抗剂治疗失败的CD患者中的有效性，Sands等[13]纳入了315例曾使用TNF-α拮抗剂治疗并且失败的中、重度CD患者进行研究。将患者随机分成两组，分别给予维多珠单抗及安慰剂。结果表明，使用维多珠单抗治疗后，患者在第6～10周表现为临床缓解，且临床缓解率随治疗时间的延长而升高(由第6周的15.2%升至第10周的26.6%)。第6～10周，给予安慰剂患者的临床缓解率始终保持在12.1%。表明维多珠单抗对未使用TNF-α拮抗剂者的效果明显优于使用过TNF-α拮抗剂者[13]。Dulai等[14]对使用维多珠单抗治疗的中、重度CD患者进行研究，数据收集时间为2014年5月—2015年12月，评估严重感染和严重不良反应发生情况。纳入的212例CD患者中，男性85例，平均年龄34岁；90%的患者使用过TNF-α拮抗剂；平均随访时间39周。结果表明：(1)大部分的患者实现了临床缓解，且缓解率随时间的延长呈升高趋势，治疗6个月时临床缓解的患者数最多。(2)维多珠单抗的治疗效果与起始时的疾病严重程度呈负相关。(3)曾使用过TNF-α拮抗剂者、有吸烟史者、伴肛周活跃期疾病以及CD处于重度活动期的患者，达到临床缓解的概率较低。(4)对160例患者进行随访，出现5例次(占0.35%)输液反应、21例次(占13.13%)严重感染、17例次(占10.63%)严重不良反应、10例次(占6.25%)因为不良反应而需要中止治疗。表明维多珠单抗治疗中、重度CD较为安全、有效[15]。

4 不良反应

4.1 围术期使用维多珠单抗的感染情况

Lightner等[16]研究了与接受TNF-α拮抗剂治疗或无生物治疗的患者比较，给予维多珠单抗治疗的IBD患者在腹部手术后12周内感染并发症的发生概率。该研究纳入患者94例，患者均在腹部手术后12周内接受了维多珠单抗治疗，50例发生了术后并发症(占53.19%)，其中35例为手术部位感染(占37.23%)；与其他两组比较，维多珠单抗组的术后感染率更高，与其他两组[(33.00%)TNF-α拮抗剂组和(28.00%)非生物制剂组]比较，维多珠单抗组患者的术后感染率(占53.19%)显著升高，差异有统计学意义(P<0.001)维多珠单抗组患者的手术部位感染率为37.00%，明显高于其他两组的10.00%和13.00%，差异有统计学意义(P<0.001)，由上可见，手术部位感染率偏高。因此，在围术期使用维多珠单抗时，应更加关注如何避免术后感染[17]。

4.2 输液反应

在给予维多珠单抗治疗时及静脉滴注后数小时内均可能发生超敏反应，如心率和血压升高，出现皮疹、痉挛、荨麻疹、支气管痉挛和呼吸困难等。因此，医疗机构静脉滴注维多珠单抗时，必须配备应对措施，且需严密观察患者病情[18]；如果患者曾有输液反应史，则应考虑在用药前给予抗组胺药或皮质类固醇类药物；如果静脉滴注维多珠单抗时发生严重的超敏反应，应立即停药并给予抗过敏药(如肾上腺素、抗组胺药、皮质类固醇)。

4.3 免疫原性

维多珠单抗的早期制剂衍生自小鼠骨髓瘤细胞系，并在高达44%的患者中引起人抗人抗体[19]。为了降低免疫原性，研发出了衍生于中国仓鼠卵巢细胞系统的维多珠单抗新制剂。在GEMINIⅠ、Ⅱ和Ⅲ研究中，1%～4.1%患者的抗维多珠单抗抗体阳性，且在整个研究过程中，0.4%～1%的患者呈持续阳性。表明维多珠单抗新制剂的免疫原性明显低于维多珠单抗早期制剂。

4.4 其他

关于维多珠单抗治疗其他疾病的数据均来自于Micromedex数据库，具体如下。

4.4.1 皮肤瘙痒、皮疹：相关研究结果显示，维多珠单抗致皮肤瘙痒、皮疹的发生率约为3%，而安慰剂的发生率为1%。

4.4.2 胃肠道反应：主要为恶心。研究结果显示，维多珠单抗致胃肠道反应的发生率约为9%，而安慰剂的发生率为8%。

4.4.3 对肝脏的影响：(1)氨基转移酶异常。维多珠单抗导致氨基转移酶升高的发生率<2%，如果出现黄疸或者其他显著的肝损伤应停止用药。(2)肝炎。4例患者在使用维多珠单抗2～5次后发展成肝炎，在停药后肝炎病情缓解。

4.4.4 对骨骼肌肉的影响：包括关节痛(发生率约为12%)、背痛(发生率约为4%)以及肢体疼痛(发生率约为3%)。

4.4.5 对神经的影响：主要症状是头痛，发生率约为12%。

4.4.6 对呼吸系统的影响：包括支气管炎(发生率约为4%)、咳嗽(发生率约为5%)、鼻咽炎(发生率约为13%)、喉咙疼痛(发生率约为3%)、鼻窦炎(发生率约为3%)。

5 特殊人群

5.1 儿童

目前，儿童超说明书应用维多珠单抗的报道逐渐增多。Singh 等[20]在3个三级IBD中心进行了一项针对儿童(年龄≤18岁)IBD的研究，共纳入52例患者，研究其在2014年6月—2015年8月期间使用维多珠单抗进行治疗的情况。其中30例为CD患者，22例为UC患者，中位年龄为14.9岁(7～17岁)。治疗第14周后，UC和CD患者的缓解率分别为76%和42%，80%未使用过TNF-α拮抗剂患者在第14周达到缓解。在第22周，未使用过TNF-α拮抗剂的患者的缓解率明显高于使用过TNF-α拮抗剂者，且未见患者发生输液反应以及其他严重不良反应或感染[20]。表明维多珠单抗治疗儿童IBD安全、有效，且UC患儿的缓解时间比CD患儿更短，缓解率更高；未使用过TNF-α拮抗剂患儿的缓解率比曾使用过TNF-α拮抗剂患儿更高。

5.2 老年人

统计结果显示，在美国，约120万人被诊断为IBD，其中10%～15%的患者年龄>60岁。随着人口老龄化和老年人IBD患病率的上升，如何治疗老年患者得到越来越多的关注。由于大部分临床研究的受试者平均年龄为35～40岁，故目前的治疗指南并不完全适用于老年IBD患者；由于缺乏年龄>55岁的IBD患者使用维多珠单抗治疗的安全数据，使维多珠单抗用于老年患者受到限制。2015年，一项利用GEMINI I和II数据进行的研究对不同年龄组中(包括年龄>55岁的患者)使用维多珠单抗治疗的UC和CD患者的有效性和不良反应进行了分析。结果显示，各年龄组UC和CD患者中，维多珠单抗的安全性和有效性相似，不良反应少，未见严重的输液反应。因此，维多珠单抗被推荐为老年人中、重度UC的一线治疗用药[21]。但有感染、恶性肿瘤、脱髓鞘疾病或充血性心力衰竭等风险的老年患者，还是优先选择TNF-α拮抗剂。

由于缺乏关于疾病进程和针对老年人群管理的证据文献，如何管理老年IBD患者病情已成为亟待解决的问题。针对老年患者的治疗计划应解决患者不同的病理生理、临床表现和人群特征等问题。使用维多珠单抗时，药物代谢的变化、增加的感染及恶性肿瘤发生风险、药物间的相互作用以及合并症等问题均需引起重视，需仔细考虑治疗的优缺点，给予个体化治疗，如给予必要的手术和健康维护(戒烟、结肠癌监测和疫苗接种等)对老年IBD患者至关重要，但老年IBD患者的病理生理学和特异性的治疗方法仍需要进一步研究。

5.3 妊娠期妇女

到目前为止，尚无记载妊娠期妇女使用维多珠单抗的公开文献[22]。其在妊娠期和哺乳期的安全性未知，被标记为B类。2015年，欧洲克罗恩病和结肠炎组织会议上报道了第1份有关维多珠单抗临床发展计划的描述性数据，从使用安慰剂或维多珠单抗的6个临床研究中观察到47例妊娠患者。在24例使用过维多珠单抗的妖娠患者中，11例胎儿成活，1例早产；在16例妊娠期妇女的配偶使用维多珠单抗治疗的研究中，9例胎儿成活，2例自发性流产，2例选择性终止妖娠以及3例未记录结果。由于以上患者疾病的类型、严重性、治疗频率和剂量等均不相同，故上述报告并不能得出妊娠期妇女应用维多珠单抗安全的结论。但对家兔和猴子进行的研究结果显示，在以上动物使用剂量为人类剂量20倍的情况下，未致胎儿损伤。另有研究结果显示，妊娠期猴子给予维多珠单抗治疗后，未见围产期不良事件，且对6个月以下的幼猴无致畸性[23]。因此，妊娠期应用维多珠单抗可能不会增加风险，但仍需相关研究加以证实。

6 联合用药

6.1 疫苗

在开始给予维多珠单抗治疗前，患者应考虑进行结核病筛查、绘制肝酶测试基线，并提供所有常规疫苗接种的最新信息[24]。如果患者在接受维多珠单抗治疗的同时需要接种疫苗，则可以给予灭活疫苗(虽然也许不会发生更低的血清转化率)，而活性疫苗仅能在考虑了风险效益之后给予。迄今为止，尚无接受维多珠单抗治疗的患者中发生活疫苗感染二次传播的报道。

6.2 那他珠单抗

那他珠单抗是FDA批准的第1个整合素拮抗剂，靶向α4β1和α4β7整合素。其最初在美国被批准的适应证为多发性硬化，后来扩展到中、重度CD。虽然其对CD有效，但由于可引起进行性多发性脑白质病，导致患者死亡，故其的使用受到的了限制。因此，在治疗中应避免联合应用维多珠单与那他珠单抗，以降低风险。

7 展望

在美国维多珠单抗(300 mg/瓶)的平均售价为5 782.80美元。根据推荐给药剂量，在第0、2、6周以及之后每8周给予1次300 mg，因此，第1年的费用约为52 000美元，随后每年的费用约为34 700美元[25]。由上可见，此价格对于大多数人来说并不便宜。如果维多珠单抗能够提供门诊输液服务的话，则更有可能扩大医保报销范围。目前在美国，无论患者是否有医疗保险，药品制造商都为使用该药的患者提供了一定的经济资助。迄今为止，尚无进行维多珠单抗与批准用于UC和CD的其他疗法的成本-效益分析的对比研究。但作为不良反应小且缓解率高的药物，维多珠单抗在临床应用前景较好。

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R975

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1672-2124(2017)06-0861-04

2017-03-08)

*药师。研究方向：临床药学。E-mail：ryz87012@163.com

#通信作者：主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：kxd023@outlook.com