剥离法制备醋氯芬酸插层水滑石及其控制释放性能研究

刘 铭， 申延明， 刘东斌， 樊丽辉， 李士凤

(沈阳化工大学 化学工程学院， 辽宁 沈阳 110142)

剥离法制备醋氯芬酸插层水滑石及其控制释放性能研究

刘 铭， 申延明， 刘东斌， 樊丽辉， 李士凤

(沈阳化工大学 化学工程学院， 辽宁 沈阳 110142)

利用水滑石的剥离重组特性，将非甾体抗炎药——醋氯芬酸插入镁铝水滑石层间，合成醋氯芬酸插层水滑石纳米复合药物.用XRD、FT-IR、TG-DTA等对其结构进行表征，并在模拟人体环境条件下研究药物在pH为7.5和4.8的缓释溶液中的释放性能.结果表明：醋氯芬酸插入水滑石层间，层间距扩大为2.174 nm，热稳定性提高，并且醋氯芬酸的插层实现了药物的缓慢释放.

剥离； 插层； 控制释放

醋氯芬酸(ACF)是一种新型的强效非甾体类抗炎药[1]，但对胃肠道有一定刺激作用，对胃黏膜造成一定的损伤.因此，研制高效、安全的醋氯芬酸新剂型，实现释放数量、释放时间可控，已成为近年来醋氯芬酸药剂研究的重要方向.

水滑石类化合物(LDH)因其特殊的层状结构而具备可调控性、层间阴离子的可交换性及记忆效应等特性[2-5]，使其在插层组装方面得到很大发展空间.众多学者利用共沉淀法、离子交换法等[6-10]方法成功得到水滑石插层组装体.其中剥离法在近十几年受到广泛关注[11].剥离溶剂大体分为三类：短链醇、甲酰胺[12]和水[13].在短链醇中剥离条件复杂，反应时间长且浓度较低；水中剥离要求前体必须为新制备的湿样；甲酰胺中的剥离是目前最有效的剥离方法.Wu等[14]提出超声辅助处理，剥离浓度明显提高.

本文采用共沉淀法制备水滑石前体，通过甲酰胺剥离并超声辅助处理的方法将ACF插入LDH层间，得到纳米复合药物，并对其体外释放做研究讨论.

1 实 验

1.1 Mg2Al-NO3-LDH水滑石的制备

1.2 ACF-LDH的制备

将1 g Mg2Al-NO3-LDH溶于200 mL的甲酰胺中，并超声波处理使之变澄清，同时将0.354 g ACF溶于10 mL的V(乙醇)/V(水)=4的溶液中，完全溶解后逐滴滴入上述剥离LDH纳米层溶剂；常温水浴搅拌12 h(氮气保护)，离心，洗涤，干燥即得.

1.3 载药量的测定

取0.05 g样品放入10 mL容量瓶中，加入0.5 mL 6 mol/L的HNO3溶液，用pH=7.5(或pH=4.8)的缓冲溶液定容.静置96 h，待其完全溶解后，取出5 mL该溶液，用缓冲溶液定容到50 mL，经0.45 μm滤膜过滤后在最大吸收波长下测吸光度，利用标准工作曲线计算得出样品载药量.

1.4 控制释放实验

将0.1 g ACF-LDH加入到500 mL的缓冲液中，37 ℃磁力搅拌下按一定时间间隔取悬浮液，用0.45 μm滤膜过滤后测吸光度，对照ACF标准工作曲线，计算ACF的浓度.

1.5 样品的表征

采用德国Bruker公司的D8型X射线衍射仪对插层水滑石样品进行物相分析，CuKα辐射，λ=0.154 16 nm，加速电压40 kV,电流100 mA，扫描范围3°～70°；红外光谱由美国Nicolet NEXUS470红外光谱仪测定，KBr压片，范围为400～4 000 cm-1；样品的热分解过程采用德国NETZSCH公司的STA 449C 热重分析仪进行表征.

2 结果与讨论

2.1 样品结构表征

2.1.1 XRD与IR分析

图1 样品的XRD谱图

图2 样品的IR光谱

2.1.2 TG-DTA分析

图3分别为ACF和ACF-LDH的TG-DTA图.由图3可知：ACF在153 ℃出现一个强的吸热峰，表明ACF发生相变；273 ℃出现尖锐的吸热峰对应ACF的分解.而ACF-LDH在低于100 ℃时，质量出现损失，即出现微小的吸热峰，该峰是样品表面的物理吸附水的脱附峰；类似的，当温度达到220 ℃时，也出现了吸热峰，这表明ACF-LDH开始失去层间水分；当温度在420 ℃时，出现了一个较宽的吸热峰，这时水滑石间的ACF阴离子发生热分解，水滑石结构坍塌.对比ACF，说明ACF插层入水滑石后热稳定性增强，从而表明ACF阴离子成功插层到了水滑石中.

图3 样品的TG-DTA曲线

2.1.3 样品比表面积及孔径分析

图4为ACF-LDH的N2吸脱附曲线及孔径分布图.由图4知此等温线属IUPAC分类中的Ⅳ型，H2滞后环.Ⅳ型等温线由介孔固体产生，H2滞后环一般认为是多孔吸附质或均匀粒子堆积孔造成的.ACF-LDH的孔分布较宽，呈现两峰孔分布，分别位于约3 nm和16 nm处，表明LDH的孔径由晶粒间堆积形成的介孔和晶片内层间微孔共同决定，与吸附脱附曲线所得结果吻合.根据吸附脱附曲线得到ACF-LDH的比表面积是 31.35 m2/g.

图4 ACF-LDH的N2吸脱附曲线及孔径分布

2.2 控制释放性能研究

图5为样品的控制释放曲线，经计算其载药量为0.084 6 g/g.

图5 ACF-LDH在pH为4.8和7.5的缓冲溶液中的释放曲线

由图5可知：未插层的物理混合物在pH=4.8和pH=7.5缓冲溶液中释放趋势及释放量基本相似，130 min之内基本释放完全，释放率均高达97 %；而插层后的样品，在pH=4.8缓冲溶液中经250 min左右释放达到平衡，释放率为73.8 %，在pH=7.5缓冲溶液中经400 min左右释放逐渐达到平衡，释放率为92.2 %.相比于物理混合物，插层后的样品在两种缓冲溶液中均达到缓慢释放的效果，并且在pH=7.5体系的释放比在pH=4.8体系的更加缓慢，说明不同pH值会影响样品中ACF的释放率，但释放行为没有太大的差异，说明所制水滑石可在较宽的pH范围内应用，这与传统水滑石释药的模型相符.由于醋氯芬酸本身为酸性，而水滑石层板为碱性，醋氯芬酸在水滑石层间是以负离子形式存在的，在不同pH条件下，缓冲溶液中可与醋氯芬酸负离子置换的负离子浓度不同，可能是这个差别导致pH=7.5的溶液中复合药物释放率大.

3 结 论

(2) 产物的载药量为0.084 6 g/g.由控制释放图得到：产物在两种缓冲溶液中的释放均达到缓慢释放的效果，由于ACF的酸性和水滑石层板的碱性，样品在pH=7.5体系的释放效果比在pH=4.8体系释放效果更好，更加缓慢，说明不同pH值会影响样品中ACF的释放率，产物释放率分别为92.2 %和73.8 %.在整个体系中，醋氯芬酸受到水滑石的保护，使得药物释放没有产生突释，适用于宽pH值范围的药用.

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Preparation and Drug Release Properties of Aceclofenac Intercalated Layered Double Hydroxide by Delamintion

LIU Ming, SHEN Yan-ming, LIU Dong-bin, FAN Li-hui, LI Shi-feng

(Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142， China)

In this paper,the nanocomposite drugs(ACF-LDH) were synthesized by inserting aceclofenac into layered double hydroxide via delamination.Their structures were analyzed by using XRD,FT-IR and TG-DTA.The properties of controlled release were investigated in phosphate buffer solutions of different pHs at 37 ℃.The results show that,ACF can be inserted between the layers of the layered double hydroxide and layer spacing was expanded to 2.174 nm.Thermal stability was improved and slow release of the drug was achieved by the aceclofenac intercalation.

delamination； intercalation; controlled release

2015-01-11

辽宁省教育厅重点实验室项目(LS2010121)；沈阳市科学计划项目(F10-205-1-61)

刘铭(1988-)，女，河北石家庄人，硕士研究生在读，主要从事有机无机复合材料的研究.

申延明(1968-)，男，辽宁瓦房店人，教授，博士，主要从事催化剂的研究.

2095-2198(2017)02-0129-05

10.3969/j.issn.2095-2198.2017.02.007

O647

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