叶酸、维生素B12干预对阿尔茨海默病精神障碍患者血浆同型半胱氨酸的影响

陈 红 孔伶俐 郑占杰 崔维珍

·论著·

叶酸、维生素B12干预对阿尔茨海默病精神障碍患者血浆同型半胱氨酸的影响

陈 红 孔伶俐 郑占杰 崔维珍

目的 探讨叶酸、维生素B12干预治疗对伴有精神行为症状的阿尔茨海默病患者血浆同型半胱氨酸浓度的影响。方法 对所有的阿尔茨海默病(AD)患者进行血浆同型半胱氨酸(Hcy)、叶酸、维生素B12水平测定，其中BPSD组40例，非BPSD组37例，予叶酸5mg/d和维生素B12500μg/d干预治疗，8周后检测血浆Hcy、叶酸、维生素B12水平。结果 接受叶酸、维生素B12共8周的干预治疗后，BPSD组和非BPSD组的血浆Hcy水平(t=-21.61，t=-13.95)下降，叶酸(t=36.40,t=27.74)及维生素B12水平(t=24.93,t=36.73)升高，差异均有统计学意义(P<0.001)，且BPSD组的Hcy下降程度明显高于非BPSD组(t=5.63，P<0.001)，但是两组MMSE得分的改善情况并无统计学差异(t=0.59,P=0.559)。结论 叶酸、维生素B12干预治疗能显著降低AD患者甚至是BPSD患者的血浆Hcy水平，甚至对伴有精神行为症状的AD患者的疗效更好。

阿尔茨海默病 精神行为症状 同型半胱氨酸 叶酸 Vit B12干预治疗

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以记忆认知障碍为主要临床表现的大脑多区域神经退行性疾病[1]。随着世界的逐渐老龄化，AD受到学术界越来越多的关注。而痴呆的精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)指的是痴呆患者出现的思维、感知觉、情绪和行为障碍，在疾病的特定阶段，发生率可高达70%～90%，且AD患者伴有的幻觉、妄想、激越、攻击等精神和行为症状，给其家庭和社会带来了极大的精神及经济负担[2]。长期以来，对阿尔茨海默病精神障碍的研究较少，AD患者伴有的精神行为症状往往导致患者功能丧失，增加了医疗护理的困难和家庭照料者的痛苦，因此必须引起我们高度的重视。近年来，有研究发现高同型半胱氨酸血症与阿尔茨海默病精神和行为症状之间存在一定的相关性[3]，叶酸、VitB12是Hcy代谢的重要辅助因子，有学者认为，血浆叶酸和VitB12水平降低可导致Hcy浓度升高，补充足够剂量的叶酸、VitB12可以降低血浆Hcy水平，而血浆Hcy水平与BPSD患者的认知功能损害程度呈负相关[3～5]，故有关Hcy，叶酸，VitB12与BPSD之间关系的研究将对AD患者甚至是BPSD患者的治疗与预防有所帮助。本文旨在探讨叶酸及VitB12干预治疗对BPSD患者Hcy水平的影响，并为BPSD的预防和治疗提供必要帮助。

1.资料与方法

1.1 研究对象 受试者为2010年5月至2012年3月期间在青岛市精神卫生中心老年门诊及老年一科住院的AD患者。入组标准：①符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)及《美国疾病诊断和统计手册》修订第四版(DSM-Ⅳ-TR)有关AD的诊断标准；②简易智力状态检查(MMSE)≤24分；③痴呆病行为量表(BEHAVE.AD)评分≥8分；④性别不限,年龄≤80岁；⑤排除节食、暴食及特殊饮食者；⑥排除由抑郁、糖尿病等疾病引起的痴呆；排除心血管、内分泌、血液、消化系统疾病及营养不良者；无烟草、酒精及其他精神活性物质滥用史，入组前未曾服用维生素类药物；⑦监护人提供病史并签署知情同意书。共纳入共77例AD患者，根据是否伴有精神行为症状，如妄想、幻觉、激越、攻击等分为BPSD组40例和非BPSD组37例。BPSD组：男性19例，女性21例；年龄60～79岁，平均年龄72.10±4.84岁；病程9～36月，平均21.58士7.45月。非BPSD组：男性19例，女性18例；年龄60～80岁，平均年龄71.78±4.85岁；病程9～36月，平均年龄20.92土7.77月。两组的痴呆病程无显著性差异(t=0.38，P=0.706)。两组性别、年龄及教育年限均无显著性差异(P>0.05)。所有被试者在研究前皆签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 认知功能的评定：本研究采用简易智能精神状态量表(MMSE)评定痴呆患者认知功能损害的严重程度。测试由经过正规培训的老年科临床住院医师进行评定。MMSE评分：MMSE量表总共包括11个题目，总分为30分。判定痴呆的截止值为：文盲17分，小学20分，初中及以上为24分。

1.2.2 测定血浆Hcy，叶酸，VitB12：抽取所有受试者空腹静脉血2ml，并立即存放在冰箱中，1小时内进行血浆分离，于-30℃冷藏。采取统一编号，由本院检验科固定人员检测血浆Hcy浓度。选用循环酶法进行测定，该试剂盒由德赛诊断系统有限公司生产。血浆Hcy的临床参考范围为5～15μmol/L，>15μmol/L为高Hcy血症。另外分别以离子捕捉免疫分析法测定叶酸浓度以及微粒子酶免疫分析法(microparticle enzyme immunoassay，MELA)测定VitB12，研究使用美国Abbott公司生产的AXSYM全自动免疫分析仪及其原装试剂。之后所有AD患者给予服用叶酸5mg/d和VitB12500μg/d干预治疗，8周后复查患者血浆Hcy、叶酸和VitB12浓度及再次进行MMSE评估。

2.研究结果

2.1 两组AD患者干预治疗前血浆Hcy浓度比较 两组受试者的血浆Hcy水平之间的差异有统计学意义(t=6.97，P<0.001)，且BPSD组的Hcy值显著高于非BPSD组。其中在BPSD组中，40例全部为高Hcy血症者；非BPSD组中，有高Hcy血症者27例，占73.0%。

2.2 血浆Hcy水平与叶酸及维生素B12的关系 BPSD组中血浆Hcy浓度与叶酸(r=-0.854，P<0.001)及VitB12(r=-0.861，P<0.001)浓度均呈显著负相关。同样的，在非BPSD组中，血浆Hcy浓度与叶酸(r=-0.812，P<0.001)及VitB12(r=-0.947，P<0.001)浓度亦呈负相关。

2.3 叶酸、VitB12干预治疗

2.3.1 组内比较：所有AD患者皆给予叶酸及Vit12干预治疗，治疗8周后，BPSD组的血浆Hcy水平为9.52士2.41μmol/L，较治疗前明显降低(t=-21.61，P<0.001)，40例患者中39例高Hcy血症均消失，仅余1例仍为高Hcy血症；非BPSD组治疗8周后的血浆Hcy水平为8.18士1.40μmol/L，较治疗前明显降低(t=-13.95，P<0.001)，其中27例高Hcy血症均消失。且干预治疗后，BPSD组的Hcy水平显著高于非BPSD组(t=3.02，P=0.004)。与治疗前相比，BPSD组和非BPSD组的叶酸、VitB12水平皆明显升高，且有统计学意义(P<0.001)。两组治疗前后MMSE评分差异无统计学意义。(见表1、表2)。

表1 BPSD组予叶酸、VitB12干预治疗前后血浆Hcy、叶酸、VitB12水平及MMSE得分比较

表2 非BPSD组予叶酸、VitB12干预治疗前后血浆Hcy、叶酸、VitB12水平及MMSE得分比较

2.3.2 组间比较：叶酸及Vit12干预治疗8周后，BPSD组与非BPSD组的血浆Hcy均有显著降低，且两组Hcy的下降程度有统计学差异(P<0.001)，然而，两组间MMSE分值改善的差异无统计学意义(P=0.559)。见表3。

表3 两组Hcy下降程度的比较

3.讨论

大多数患者的精神行为症状发生在痴呆患者疾病发展的某个阶段，往往是促使患者及其家属要求住院治疗和其生活质量明显下降的最常见原因。更重要的是，导致患者及家属痛苦不堪和巨大负担的最大原因是这些精神行为症状，而不是一般的记忆障碍。此外，仍没有经过批准且疗效确切的治疗BPSD的药物和一些其他的药物也会给患者带来很大的风险，所以对BPSD患者的治疗是我们面临的巨大的挑战。既往研究发现高水平的Hcy与BPSD有关，亦与认知功能损害有关[3，5，6]。因此，找到降低Hcy浓度的方法可能有助于找到治疗伴有BPSD的AD患者的有效方法。

既往李钦云等的研究[7]表明AD患者的血浆Hcy水平与叶酸和维生素B12浓度呈负相关，该研究还发现所有AD患者，无论是BPSD组还是非BPSD组，Hcy水平与叶酸和VitB12水平皆呈负相关，故补充叶酸、VitB12可能是治疗AD患者高Hcy血症较为理想的方法。既往有较多研究探讨叶酸和VitB12干预治疗对AD患者高同型半胱氨酸血症的影响，具体到BPSD的研究较少，这可能与有些研究未发现Hcy与BPSD之间的联系有关[8，9]。该研究发现，与治疗前相比，所有AD患者经叶酸、VitB12治疗血浆Hcy水平明显降低，而叶酸、VitB12水平均明显升高，且有统计学意义，由此可见大剂量叶酸、VitB12治疗AD患者高Hcy血症效果显著，该结论与邓小莹等[10]的研究发现是一致的。另外本研究还发现，叶酸、VitB12干预治疗使BPSD组的血浆Hcy浓度降低幅度显著高于非BPSD组，且高水平的Hcy与BPSD发生有关，这提示维生素干预可能对伴有精神行为症状的AD患者有更好的疗效。目前，对AD患者给予叶酸、VitB12干预治疗高Hcy血症的研究较少，且剂量不统一[11]。

关于给予叶酸、VitB12治疗能否提高患者认知功能目前并无一致结论。Nilsson[12]等对33例高Hcy水平的痴呆患者研究发现，能够通过增加叶酸和VitB12的水平提高其认知功能。这提示，适宜剂量叶酸和VitB12的补充能有助于预防高Hcy血症，甚至降低认知障碍的发生率或者减轻认知功能障碍的程度可能会有所帮助。然而，本研究没有发现给予叶酸和VitB12的干预能明显缓解AD患者的认知损害程度，这与国内的一些研究[10，13]发现是一致的，可能与AD患者的干预时间较短和痴呆的程度太重有关，但它们在降低血浆Hcy水平方面的作用是明确的。

本研究发现叶酸、VitB12干预可以显著降低AD患者的血浆Hcy浓度，且对伴有精神行为症状的AD患者的疗效更好，但明确血浆Hcy水平的下降是否能减慢AD患者(甚至是BPSD)病情的发展或改善认知功能则需要长期的随访研究。

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Effects of the intervention treatment of folic acid and vitamin B12on level of Homocysteine from in patients with Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia

(CHENHong,KONGLingli,ZHENGZhanjie,CUIWeizhen.Qingdaomentalhealthcenter,Qingdao266034,China.)

Objectives To investigate the effects of folic acid and vitamin B12on the level of Homocysteine(Hcy) from patients with Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia(BPSD).Methods In the study，the 77 cases of patients with Alzheimer disease(AD) were divided into BPSD group of 40 cases，and non-BPSD group of 37cases..The intervention treatment was conducted in both groups for 8 weeks，and the Plasma homocysteine(Hcy)，folic acid and Vitamin B12were measured pre-treatment and post-treatment.Results After treatment，the level of Hcydecreased in the two groups(t=-21.61，t=-13.95，allP<0.001)，and the level of folic acid(t=36.40,t=27.74，allP<0.001)and Vitamin B12(t=24.93,t=36.73，allP<0.001) increased.The decrease value of Hcy in BPSD group was significantly higher than the non-BPSD group(t=5.63，P<0.001)，but the increase value of MMSE scorewas not statistically significant(t=0.59,P=0.559).Conclusion The intervention treatment of folic acid and Vitamin B12can effectively reduce the plasma levelof Hcy in AD patients，and even has better efficacy in AD patients with BPSD.

Alzheimer disease, Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, Homocysteine, folic acid, Vit B12, intervention treatment

青岛市精神卫生中心 老年科 266034

青岛市卫生局立项课题资助项目(2010-WSZD068)

10.3969/j.issn.1672-4860.2017.03.003

2017-4-13