胃癌患者血清肿瘤异常蛋白检测的临床意义

毛智军，王建华，宋 斌，普彦淞，张 涛△，刘 栋，李真真，龙延滨

1.陕西省人民医院普外二科(西安 710068)，2.陕西省人民医院病理科(西安 710068)

△通讯作者

胃癌患者血清肿瘤异常蛋白检测的临床意义

毛智军1，王建华1，宋 斌1，普彦淞1，张 涛1△，刘 栋1，李真真2，龙延滨1

1.陕西省人民医院普外二科(西安 710068)，2.陕西省人民医院病理科(西安 710068)

目的：探讨西北地区胃癌患者血清肿瘤异常蛋白(TAP)检测的临床价值和意义。方法：收集胃癌患者156例(实验组)和同期查体的健康人群82例(对照组)，通过凝集实验检测两组指端末梢新鲜全血TAP的表达情况，并对结果进行判断和统计学分析。结果：胃癌患者TAP检测的阳性率显著高于健康人群，灵敏度69.9%，特异度84.1%。阳性预测值89.34%，阴性预测值59.48%。阳性似然比4.407。TAP与性别、肿瘤的部位、肿瘤的大小、浸润深度和TNM分期无明显关系(P均>0.05)，然而与年龄、分化程度显著相关(P值分别为0.006、0.006)。5年内发生复发转移的胃癌患者TAP的凝聚面积显著大于无转移患者(P<0.001)。结论：TAP检测对胃癌的早期诊断和筛查具有较高临床应用价值。同时还可用于监测胃癌术后复发转移的情况。

我国西北地区是胃癌的高发地区之一，且以进展期胃癌为主。由于胃癌起病隐匿，症状不典型，大多数患者未予以重视，常以普通胃病对待，延误诊断，故我国的胃癌患者以中晚期居多。目前胃癌的诊断主要依靠胃镜及活检，由于是有创性检查，因此很难作为早期筛查和诊断的常规手段。因此开发早期筛查胃癌的简便方法显得尤为重要。一些肿瘤标志物如CEA、CA19-9、CA125已用于临床作为胃癌早期诊断的重要指标[1]，也用于评估预后、复发转移和化疗效果。但这些肿瘤标志物均缺乏较好的灵敏度和特异度。

近年来研究发现[2]，在肿瘤发生的早期癌细胞的糖代谢会发生明显的异常，合成异常糖蛋白和钙-组蛋白复合物，称之为异常糖链蛋白或肿瘤异常蛋白(Tumor abnormal protein，TAP)。异常增殖的细胞都会有TAP的产生。研究发现TAP还是参与调节肿瘤细胞周期的重要物质之一，与肿瘤细胞增殖与凋亡密切相关[3]。因此TAP有望成为早期筛查胃癌以及判断胃癌患者预后和复发转移的重要指标。

本研究以西北地区胃癌发病患者及健康人群为研究对象，探讨TAP在胃癌诊断中的临床应用价值，以及其与胃癌的恶性程度、组织学类型、临床病理分期、预后和复发转移等的相关性，旨在进一步完善胃癌的早期诊断和预后判断。

资料与方法

1 一般资料 选取2015年9月至2016年9月在我院住院治疗的胃癌患者156例(实验组)和同期在我院查体的健康人群82例(对照组)。实验组，男87例，女69例，平均年龄(62±19)岁，Karnofshy评分60～100分。对照组，男45例，女37例，平均年龄(58±23)岁，Karnofshy评分70～100分。所有入选对象均行胃镜检查，胃癌的诊断依据胃镜活检或术后的病理结果，参照胃癌诊疗规范(2011年版)[4]。排除标准：同时患其他恶性肿瘤、风湿性关节炎、活动性肺结核、怀孕、糖尿病、其他免疫功能和糖代谢异常。本研究获得医院临床研究伦理委员会批准，所有入选对象均已签署知情同意书。所有入选对象年龄、性别、Karnofsky功能状态评分标准比较差异无统计学意义。实验组胃癌病变位于贲门45例(28.8%)、胃体48例(30.8%)、幽门63例(40.4%)，直径<3 cm 59例(37.8%)、直径≥3 cm 97例(62.2%)，肿瘤浸润深度T1～T2的有42例(26.9%)、T3～T4的有114例(73.1%)，TNM分期Ⅰ～Ⅱ期31例(19.9%)、Ⅲ期98例(62.8%)、Ⅳ期27例(17.3%)，病理分化型101例(64.7%)，未分化型55例(35.3%)。

2 研究方法 所有入选对象均采集指端末梢新鲜全血并涂片，水平、室温放置10min后，加入凝集辅助相关试剂，1.5～2h后形成凝集颗粒，显微镜下观察凝集颗粒形状，利用TAP检测图像分析仪检测和分析结果。阳性结果(图 1A)判断标准：凝集物表面积>121μm2, 常为淡绿色、淡黄色或棕色，边缘较完整，常为椭圆形、多边形或不规则圆形，多具有折光性，部分可有中央淡染区并有黑色或墨绿色颗粒存在，有的凝集物周围存在散在黑褐色小颗粒。阴性结果(图 1B)判断标准：凝集物表面积<121μm2，可为树突状或没有形成颗粒。

图1 TAP检测图像结果

3 统计学方法 采用SPSS(17.0)统计学软件，计量资料以均值±标准差的方式表示，数值比较选择t检验或方差分析，率的比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 TAP检测对胃癌诊断的临床应用价值 胃癌患者TAP检测的阳性率显著高于健康人群(图 2)。TAP检测的灵敏度69.9%，特异度84.1%，阳性预测值89.34%，阴性预测值59.48%，阳性似然比4.407。可见，TAP检测对胃癌的诊断有较好临床应用价值。

2 TAP与胃癌患者临床病理特征之间的关系 结果显示不同恶性程度、组织学类型、临床病理分期、预后和复发转移等情况下胃癌患者外周血TAP的表达情况，见表1。

图2 实验组和对照组TAP检测阳性率

TAP表达与性别、肿瘤的部位、肿瘤的大小、浸润深度和TNM分期无明显关系(P均>0.05)，然而与年龄、分化程度显著相关(P值分别为0.006、0.006)。

表1 TAP与胃癌患者临床病理特征之间的关系 [例(%)]

3 TAP与胃癌复发转移的关系 选取行胃癌根治术的67患者为研究对象，发现5年内发生复发转移的21例患者TAP的凝聚面积显著大于无转移患者P<0.001(图3)。

图3 有无复发转移TAP凝聚面积的比较(*P<0.001)

研究表明，细胞发生恶性转化以及侵袭、转移能力增强时，糖基化修饰酶类的活性常常会发生异常改变，一些糖基转移酶、糖苷酶失活，而另一部分酶被异常激活，导致蛋白质异常糖基化，形成TAP。TAP的检测与其他肿瘤标志物如CEA、CA19-9、CA125等检测不同[5]，不是针对单一的蛋白和靶点，而是一次检测与多个与肿瘤相关的异常糖类蛋白的改变，一个反应体系中收集多种与肿瘤相关的信号，因此其灵敏度较高，可发现细胞恶性转化过程中的微小变化，对肿瘤的早期诊断具有较高的应用价值。TAP已发现与肝癌、子宫内膜、卵巢、膀胱、结直肠等多种器官肿瘤的发生密切相关[6]。本研究发现，TAP对于胃癌的检测有较高的灵敏度和特异度，且性别、肿瘤的部位、肿瘤的大小、浸润深度和TNM分期对TAP检测无明显影响。此外，我们发现年龄较大的患者TAP检测的阳性率高于年轻患者，这可能与年轻人糖代谢比较活跃有关，提示年龄可能会影响TAP对肿瘤的诊断价值。我们还发现分化程度较高的胃癌患者TAP检测阳性率高于分化程度低的胃癌患者，这可能与细胞本身的代谢活跃程度有关。分化程度低的癌细胞糖代谢较为活跃[7]，糖利用度较高，导致糖蛋白合成减少，进而影响了TAP的检测。总体而言，TAP对胃癌诊断具有较高的临床应用价值，可作为早期筛查的重要手段。

已有文献证实[8]，肿瘤细胞糖代谢异常与其自身的侵袭和转移能力密切相关，而TAP是反映细胞糖代谢异常的重要指标。本研究通过比较5年内发生复发转移的胃癌患者和无复发转移患者TAP的凝聚面积，发现发生复发转移的胃癌患者TAP的凝聚面积显著高于无复发转移患者，提示TAP还可用于监测胃癌的复发和转移。但由于入选对象较少、随访时间较短，未能连续动态观察此部分患者TAP表达变化趋势。

综上所述，在结合病史和体征的基础上，TAP检测对胃癌的诊断和筛查具有较高临床应用价值。此外，TAP还可用于监测胃癌术后复发转移的情况。

[1] 徐明星, 李 曼, 彭 波, 等. 肿瘤标志物联检在胃癌早期诊断临床应用研究[J]. 中国实验诊断学, 2014, 18(6): 899-902.

[2] 施南峰. 肿瘤异常蛋白(TAP)筛查早期恶性肿瘤应用研究[J]. 中国公共卫生管理, 2010,26(2): 187-189.

[3] 赵云雪, 李 静, 耿美玉. 糖基化与肿瘤细胞周期[J]. 中国药理学通报, 2006, 22(8): 908-912.

[4] 中华人民共和国卫生部医政司.胃癌诊疗规范(2011年版)[J]. 中国医学前沿杂志：电子版, 2012, 4(5): 62-71.

[5] 杨丙信, 原 皓, 王文涛, 等. 联合检测TAP,CEA,CA19-9,CA72-4在早期胃癌中的诊断价值[J]. 潍坊医学院学报, 2016, 38(2): 116-118,161.

[6] 尹 毅, 姚向波, 赵英仁. 肿瘤异常蛋白(TAP)在肝癌诊断及预后评估中的应用价值[J]. 陕西医学杂志, 2016, 45(9): 1253-1255.

[7] 胡 琳, 吴 鑫, 田明妹,等. 肿瘤与糖代谢的相互关系研究进展[J]. 西部医学, 2013, 25(9): 1426-1428.

[8] 倪 倩, 杨万勇, 李 涛. 细胞糖代谢方式改变与肿瘤转移的相关性[J]. 中国生物化学与分子生物学报, 2016, 32(6): 607-611.

(收稿：2016-12-19)

胃肿瘤/病理生理学 @肿瘤异常糖链蛋白 诊断 预后

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10.3969/j.issn.1000-7377.2017.07.055