吉非替尼对晚期肺癌患者PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标影响研究*

程小珍， 毛山山，谢宗宙，崔荣花，张曙波，王美清

中南大学湘雅医学院附属海口医院/海口市人民医院肿瘤化疗科(海口 570208)

吉非替尼对晚期肺癌患者PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标影响研究*

程小珍， 毛山山，谢宗宙，崔荣花，张曙波，王美清

中南大学湘雅医学院附属海口医院/海口市人民医院肿瘤化疗科(海口 570208)

目的：研究吉非替尼对晚期肺癌患者外周血PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标的影响。方法：选取晚期肺腺癌患者66例，EGFR基因检测均有突变，按治疗方法不同将其分为对照组33例和观察组33例；对照组进行含铂两药联合化疗，观察组为含铂两药联合化疗加吉非替尼治疗。采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)检测并分析两组治疗前后外周血PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标变化。结果：治疗前两组患者的外周血PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标对比无统计学差异(P均>0.05)，但治疗后观察组的外周血PD-L1及PD-1均低于对照组，Th1及Th17相关指标也均显著地优于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。结论：吉非替尼对晚期肺癌患者PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标的影响较为积极，在晚期肺癌患者中的免疫调节作用明显。

晚期肺癌的治疗是临床研究的重点，而化疗作为本病的常见有效治疗方式，对于晚期肺癌的影响不仅仅局限于病灶，机体的免疫及其他方面的指标也受影响较大。吉非替尼是近年来在晚期肺癌患者中应用效果受肯定程度不断提升的一类药物，其对肺癌疗效较佳，但是关于其对患者Th1及Th17等免疫状态指标的影响研究相对缺乏，而PD-L1及PD-1作为恶性肿瘤的常见异常指标[1-2]，其对于机体免疫应答关闭的影响较大，因此其关系到肿瘤发生发展过程中的免疫调节情况。鉴于PD-1、PD-L1及Th1、Th17的肿瘤免疫影响作用，认为其在恶性肿瘤的研究意义较高，因此其可作为评估疾病治疗效果的重要参考依据。我们就吉非替尼对晚期肺癌患者PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标的影响进行研究，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2014年1月至2016年7月海口市人民医院收治的晚期肺腺癌患者66例，EGFR基因检测均有突变，按治疗方法不同将其分为对照组和观察组各33例。对照组33例，男性11例，女性22例，年龄33～71岁，平均年龄(47.8±8.3)岁；病灶直径4.3～8.9 cm，平均为(5.6±0.8) cm，分期：Ⅲ期患者20例，Ⅳ期患者13例。观察组33例，男性12例，女性21例，年龄33～72岁，平均年龄(48.1±8.0)岁；病灶直径4.3～9.0 cm，平均(5.8±0.7) cm，分期：Ⅲ期患者20例，Ⅳ期患者13例。两组患者基本资料比较均无统计学差异(P均>0.05)，具有可比性。

2 方 法

2.1 治疗方法：对照组进行含铂两药联合化疗，主要为紫杉醇类、培美曲塞和顺铂进行联合化疗，每3～4周重复。观察组则在联合化疗的基础上加用吉非替尼0.25g/d 口服分子靶向治疗。然后采集患者治疗前后外周血，检测患者外周血中PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标水平。

2.2 检测方法：于治疗前和治疗后2周、4周及6周采集两组晚期肺癌患者的空腹静脉血，将采集的5.0ml血标本离心(3000r/min、5.0min)，吸取血清进行PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标检测，Th1相关指标为IL-2、IFN-γ及TNF-α，Th17相关指标为IL-6、IL-10、IL-17及IL-23。上述指标的检测均以ELISA法进行，试剂盒为上述指标对应的ELISA法试剂盒(购于上海酶联生物科技有限公司)。

结 果

1 两组患者治疗前后的血清PD-L1、PD-1及Th1相关指标比较 治疗前两组患者的血清PD-L1、PD-1及Th1相关指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，而治疗后观察组的血清PD-L1、PD-1、IFN-γ及TNF-α均低于对照组，IL-2则高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后外周血PD-L1、PD-1及Th1相关指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05

2 两组治疗前后血清Th17相关指标比较 治疗前两组血清Th17相关指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，而治疗后观察组血清IL-17则均低于对照组，差异均有统计意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的血清Th17相关指标比较

注；与对照组比较，*P<0.05

讨 论

晚期肺癌在肺癌患者中所占比例较高，与晚期肺癌相关的研究显示，此类患者的免疫失衡情况表现明显，因此与机体免疫调节相关的指标较多[3]，其中Th1及Th17指标作为机体免疫失衡的有效反应指标，其对于机体的抗感染免疫及疾病免疫应答均有积极的反应价值，同时，Th1相关指标中的IL-2、IFN-γ及TNF-α是对机体炎性应激及免疫调节敏感度较高的指标，其在肿瘤的抗免疫状态中发挥着积极的作用[4-5]。因此对其进行调节的过程中，上述Th1指标的调控关系到抗肿瘤治疗的效果。再者，Th17相关指标中的IL-6、IL-10、IL-17及IL-23在机体自身免疫防御中的效果较好，对于肿瘤过程中的炎性反应和免疫反应均有较强的调节作用，同时对于对抗自身免疫及调节免疫效应强度均有积极的反应价值[6-9]，因此对其进行调节的意义也较高。PD-L1及PD-1对于肿瘤细胞的免疫反应性T细胞具有较强的免疫应答关闭作用，因此其表达水平的调控极为重要。吉非替尼是近来研究较热的一类药物，其作为选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制，其对于肿瘤生长抑制及促进肿瘤细胞凋亡的作用均较好[10]，其在肺癌患者中的应用效果广受肯定，但是本药对肺癌患者上述肿瘤相关指标的影响研究十分不足。

本文中我们就吉非替尼对晚期肺癌患者PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标的影响进行研究，结果显示，吉非替尼治疗的患者其治疗后的上述指标在血清中的表达水平持续改善，且均好于未应用吉非替尼的患者，说明吉非替尼对肿瘤的免疫调节反应具有积极的调控作群用，其更为有效地控制了PD-L1及PD-1等指标对于肿瘤细胞的免疫应答关闭作用，对于肿瘤的增殖实现了有效的控制，同时期对于Th1、Th17相关指标表达的改善则从细胞治疗过程中的机体综合免疫应激有关，从而为机体疾病治疗提供了有效的前提与基础。分析原因，我们认为与吉非替尼有效地抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡有关[11]，因此临床疗效较好。

综上所述，我们认为吉非替尼对晚期肺癌患者PD-L1、PD-1及Th1、Th17相关指标的影响较为积极，在晚期肺癌患者中的应用价值较高。

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(收稿：2016-12-23)

Study on the influence of gefitinib for the PD-L1，PD-1，Th1 and Th17 related indexes of patients with advanced lung cancer

Cheng Xiaozhen，Mao Shanshan, Xie Zongzhou,et al.

Department of Oncology,Haikou People's Hospital (Haikou 570208)

Objective：To study the influence of gefitinib for the peripheal blood PD-L1，PD-1，Th1 and Th17 related indexes of patients with advanced lung cancer.Methods：Selected 66 cases of advanced lung adenocarcinoma，the EGFR gene were all mutationanl，and they were divided into control group 33 cases and observation group 33 cases according to different treatment methods，the control group were treated with conventional chemotherapy，the observation group were treated with gefitinib on the treatment of control group，then the serum PD-L1，PD-1，Th1 and Th17 related indexes of two groups before and after the treatment were detected with ELISA method.Results：The serum PD-L1，PD-1，Th1 and Th17 related indexes of two groups before the treatment were compared，allP>0.05，while the serum PD-L1 and PD-1 of observation group at different time after the treatment were all lower than those of control group，serum Th1 and Th17 related indexes were all significantly better than those of control group，allP<0.05，the differences between the two groups were all significant.Conclusion：The influence of gefitinib for the PD-L1，PD-1，Th1 and Th17 related indexes of patients with advanced lung cancer is more active，so its immunoregulation role in the patients with advanced lung cancer is obvious.

Lurg neoplosm/therapy @Gefitinib Th1cells Th17 cells @PD-L1 @PD-1

*海口市重点科技计划项目(2014-084)

肺肿瘤/治疗 @吉非替尼 Th1细胞 Th17细胞 @PD-L1 @PD-1

R734.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.07.043