单磷酸阿糖腺苷治疗急性疱疹性龈口炎疗效观察

2017-07-18宋庆安淑华李志宏汤殿维王颖慧李凌云

河北医药 2017年15期

宋庆安淑华李志宏汤殿维王颖慧李凌云

宋庆安淑华李志宏汤殿维王颖慧李凌云

目的观察单磷酸阿糖腺苷联合匹多莫德对儿童急性疱疹性龈口炎的治疗效果，为临床用药提供依据。方法选取航天中心医院儿科2012年5月～2016年6月收治的648例急性疱疹性龈口炎患儿，随机分为单磷酸阿糖腺苷静脉滴注联合匹多莫德口服组、利巴韦林静脉滴注组和对照组，每组216例。3组均予解热镇痛、蒲地蓝消炎口服液、口腔护理等同样的对症支持治疗。分别比较3组平均退热时间、疱疹消退时间、淋巴细胞亚群、免疫球蛋白水平及不良反应。结果单磷酸阿糖腺苷组患儿热退时间及疱疹消退时间均短于利巴韦林组及对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗后IgG、IgA、IgM、CD4、CD4/CD8单磷酸阿糖腺苷组与利巴韦林组及对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，利巴韦林组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论单磷酸阿糖腺苷可缩短疱疹性龈口炎热退及疱疹消退时间，体液免疫及细胞免疫功能恢复最快，治疗效果较好，不良反应少。

单磷酸阿糖腺苷；急性疱疹性龈口炎；小儿；疗效

急性疱疹性龈口炎占儿童口腔黏膜病的首位，是婴幼儿常见的病毒感染性疾病,起病急骤，发病率高，严重危害患儿健康,任何季节均可发病，春夏多见，具有传染性,常在集体托幼机构发生流行，通过飞沫传播，一般有10 d左右潜伏期。其主要病原体为单纯疱疹病毒Ⅰ型,临床上可导致患儿发热、口腔疱疹溃疡、流涎、食欲不振等症状,疱疹主要位于牙龈、唇内、舌、颊黏膜等部位，其临床特点为溃疡数目多，以舌腹、口底为多见。患者年龄越小全身反应越剧烈，口腔症状越重，严重者可致眼部感染、病毒性脑炎等并发症[1]。该病可以反复发作，影响患儿的进食及睡眠[2]。治疗主要以抗病毒为主，单磷酸阿糖腺苷是第一代人工合成的嘌呤核苷类抗病毒药物，它可以抑制病毒DNA合成，抑制病毒复制，是目前国内一线抗病毒药物。此研究观察单磷酸阿糖腺苷静脉滴注联合匹多莫德口服对急性疱疹性龈口炎疗效,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取航天中心医院儿科2012年5月至2016年6月收治的648例急性疱疹性龈口炎患儿,选取对象均符合急性小儿疱疹性龈口炎诊断标准[3]，病毒分离和血清反应支持单纯疱疹病毒感染。年龄6个月～3岁，临床主要表现为骤起发热、拒食、流涎、烦躁等，疱疹见于舌、唇、牙龈、颊黏膜及软腭等部位，疱疹由数个到数十个大小不等，周围有红晕，很快破溃形成大小不等浅表溃疡，常伴牙龈炎、颌下淋巴结肿大。所有入组患儿随机分为单磷酸阿糖腺苷静脉滴注联合匹多莫德口服组(单磷酸组)、利巴韦林静脉滴注组和对照组,每组216例。单磷酸组男112 例,女104例;发热212例,口腔疱疹及溃疡216例,流涎132 例,热性惊厥8例,呕吐26 例,平均年龄(2.4±1.9)岁；利巴韦林治疗组男115 例,女101例；发热215例,口腔部疱疹及溃疡216例,流涎128 例,热性惊厥7例,呕吐23 例,平均年龄(2.2±1.7)岁；对照组男114 例,女102 例;发热206 例,口腔部疱疹及溃疡216例,流涎123 例,热性惊厥6 例,呕吐28 例,平均年龄(2.3±1.8)岁。3组患儿性别比、年龄、病程方面差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法 2组在常规治疗的基础上，单磷酸组予以单磷酸阿糖腺苷(广东先强药业股份有限公司)5～10 mg·kg-1·d-1加入5% 葡萄糖注射液中静脉滴注并同时口服匹多莫德口服液(苏州长征-欣凯制药有限公司),利巴韦林治疗组予以利巴韦林(国药集团容生制药有限公司)10 mg·kg-1·d-1加入5%葡萄糖注射液中静脉滴注,给予高热量易消化食物、口服大剂量维生素C及复合维生素B、解热镇痛、止惊及口腔护理等相应的对症支持治疗3组相同,疗程均为3～5 d。

1.3 观察指标随访并记录患儿的热退时间、疱疹消退时间、淋巴细胞亚群、免疫球蛋白水平及不良反应。

2 结果

2.1 热退时间及疱疹消退时间单磷酸组热退时间及疱疹消退时间均短于利巴韦林组及对照组，两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。利巴韦林组热退时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，利巴韦林组疱疹消退时间与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 体液免疫及细胞免疫水平比较 3组治疗前IgG、IgA、IgM 、CD4、CD4/CD8均显著下降，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后IgG、IgA、IgM、CD4、CD4/CD8均有所上升，但单磷酸组IgG、IgA、IgM、CD4、CD4/CD8显著上升，与利巴韦林组及对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2、3。

表1 3组患儿热退时间及疱疹消退时间比较 ±s

注：t1、P1单磷酸组与对照组比较，t2、P2单磷酸组与利巴韦林组比较，t3、P3利巴韦林组与对照组比较

组别IgG治疗前治疗后IgA治疗前治疗后IgM治疗前治疗后单磷酸组 693．2±164．2862．0±159．676．6±24．1151．3±59．152．2±12．3121．6±29．2利巴韦林组702．4±169．7749．7±171．674．1±25．489．1±32．453．8±11．980．7±18．3对照组 692．8±163．7723．1±152．678．2±26．085．7±29．852．0±13．182．9±17．5t1值0．985．960．817．581．618．06P1值0．610．010．23<0．010．13<0．01t2值1．215．241．046．922．016．46P2值0．070．010．1<0．010．05<0．01t3值1．610．581．360．611．431．02P3值0．090．920．080．860．060．48

注：t1、P1单磷酸组与对照组比较，t2、P2单磷酸组与利巴韦林组比较，t3、P3利巴韦林组与对照组比较

组别CD4(%)治疗前治疗后CD4/CD8治疗前治疗后单磷酸组 32．0±6．142．6±8．00．8±0．11．1±0．2利巴韦林组32．7±5．934．1±6．50．8±0．10．9±0．2对照组 33．0±3．735．5±7．00．8±0．10．9±0．2t1值1．024．761．285．19P1值0．910．020．720．01t2值0．893．970．984．67P2值0．090．030．090．01t3值1．311．261．070．98P3值0．060．670．810．07

注：t1、P1单磷酸组与对照组比较，t2、P2单磷酸组与利巴韦林组比较，t3、P3利巴韦林组与对照组比较

2.3 不良反应单磷酸组在用药过程中均未发现皮疹、恶心、呕吐、低血压、静脉炎及过敏等与治疗相关的不良反应。利巴韦林组患儿发生中性粒细胞减少12例，皮疹13例。治疗结束后化验肝、肾功能均无异常改变。

3 讨论

急性疱疹性龈口炎属于急性感染性炎症，多发生于6个月～3岁幼儿，2岁以内的婴幼儿发病率较高，这可能是与患儿口腔黏膜十分柔软并且血管丰富有关。对于婴幼儿来说，其唾液腺分泌较少，有利于微生物快速繁殖和生长。它虽为自限性疾病,病程1周左右,但急性期可引起患儿高热、口腔部疱疹疼痛及溃疡、食欲不振、颌下淋巴结肿大且有压痛、咽喉轻度疼痛、唾液增多、烦躁哭闹拒食、角膜疤痕、视力障碍等症状，甚至更为严重的并发症如脱水、脑炎等可威胁生命[4]。因患儿可发生不同型的病毒感染,故同一个患儿可以反复多次患此病[5],严重危害儿童健康,儿童初发者全身反应比较严重，局部疼痛明显，病程持续时间较长，急性疱疹性龈口炎全病程4～9 d，局部淋巴结肿大可持续2～3周，若经久不愈，给患儿的健康和生活质量带来很大影响，应及时治疗。但目前尚无特异性的治疗办法,治疗以抗感染、止痛、减轻临床症状、促进愈合、防止复发为主。较为多用的抗病毒药物包括单磷酸阿糖腺苷、利巴韦林、更昔洛韦等。急性疱疹性龈口炎的发病原因除与感染等因素有关外，还可能与免疫功能障碍有关。

此研究结果显示，急性疱疹性龈口炎病儿采用单磷酸阿糖腺苷静点联合匹多莫德口服治疗后平均退热时间及疱疹消退时间均较对照组缩短，治疗效果优于对照组。有报道抗病毒药物在急性疱疹性龈口炎发热早期应用显示优势[6]，本研究显示单磷酸阿糖腺苷对病毒感染早期退热效果明显。Brzezinski[7]研究报道对45例患儿采用单磷酸阿糖腺苷治疗未见相关不良反应发生，本研究中，单磷酸阿糖腺苷组未发生与治疗相关的不良反应。临床上广谱抗病毒药物利巴韦林依赖病毒细胞自身的腺苷激酶，使其磷酸化形成单磷酸，通过阻碍肌苷酸脱氢酶来抑制鸟苷酸的合成，阻断病毒DNA的复制，从而发挥其抗病毒作用，但因其依赖病毒的腺苷激酶，而且应用年数较长，加上病毒的变异性，所以近年来发现此药易产生耐药性，而且因其到达呼吸道粘膜细胞表面的浓度较低，而是通过血液循环主要聚集于红细胞内，且静脉应用后肝脏等系统副作用较大，且有杀白细胞作用，因此静脉应用副作用大[1]，较长时间使用有致畸、免疫抑制、骨髓抑制等不良反应。近年来主要局部应用针对口腔黏膜的疱疹，因此临床评价褒贬不一[1,8,9]。

注射用单磷酸阿糖腺苷为嘧啶拮抗剂，亦是一种广谱的抗病毒药物，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。它尤其对于DNA病毒治疗针对性更强疗效更显著，以往常用于治疗单纯疱疹病毒性疾病[10],单磷酸阿糖腺苷作为病毒多聚酶活性抑制剂，单磷酸阿糖腺苷进入细胞内，它在细胞内磷酸化后阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，前者抑制病毒核苷酸还原酶和DNA多聚酶，使DNA合成终止，后者抑制核苷酸转移酶和DNA多聚酶，抑制病毒复制[11]。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸所引起，阿糖三磷酸腺苷与脱氧腺苷三磷酸竞争dATP在病毒DNA上的结合位点来抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使阿糖腺苷渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成。同时可掺入RNA分子抑制病毒mRNA和tRNA的甲基化，来发挥抗病毒作用，它既是病毒多聚酶活性抑制剂，又是病毒DNA合成终止剂[12]，能够双重抑制病毒的复制，因此单磷酸阿糖腺苷抗病毒作用更为强大。疱疹性龈口炎由病毒引起，患儿免疫功能受到不同程度影响，此研究显示患儿CD4、CD4/CD8均显著下降，与Park等[13]研究一致。此研究显示，治疗后单磷酸组细胞免疫功能恢复时间较利巴韦林组及对照组明显缩短。曾有研究显示，单磷酸阿糖腺苷可提高乙型肝炎病人的细胞免疫功能[14]。

该组患儿除了细胞免疫外IgA、IgM、IgG等免疫球蛋白含量也显著下降，与赵爱芹等[15]的研究一致。此研究显示，单磷酸组体液免疫功能恢复时间较利巴韦林组及对照组缩短。

匹多莫德是一种免疫刺激剂，主要适用于治疗细胞免疫功能低下、免疫缺陷和自身免疫功能紊乱性疾病(支气管炎、肺炎、哮喘、反复呼吸道感染、重症带状疱疹等)；匹多莫德口服液能很好改善急性疱疹性龈口炎患儿免疫功能，可用于预防急性感染期病症，能有效缩短病程，减轻疾病的严重度，减少反复发作次数，可作为急性感染时的辅助用药。该药无异味，患儿的耐受性及依从性较好。尚未有因此药发生严重副作用的报道。

综上所述，应用单磷酸阿糖腺苷联合匹多莫德治疗急性疱疹性龈口炎，临床应用缩短病程，疗效较好，能够缩短病程，减少并发症，减轻患儿痛苦，未发现明显不良反应，临床值得借鉴。

1 党滨,杨军.中西医结合治疗小儿疱疹性咽炎136 例分析.青岛大学医学院学报,1999,35:269.

2 李显华.干扰素治疗疱疹性口炎疗效观察.中国社区医师：综合版，2007，9：57.

3 胡亚美,江载芳主编.诸福棠实用儿科学.第1版.北京:人民卫生出版社,2002.744-746.

4 Sarioglu B,Kose SS,Saritas S,et al.Severe acute disseminated encephalomyelitis with clinical findings of transverse myelitis after herpes simplex virus infection.J Child Neurol,2014,29:1519-1523.

5 赵永强.疱疹性咽峡炎110 例临床分析.中国医药指南,2011,30:297-298.

6 Nasser M,Fedorowicz Z,Khoshnevisan MH,et al.Acyclovir for treating primary herpetic ginggivostomatitis.Cochrane Database Syst Rev,2008,8:CD006700.

7 Brzezinski P.Herpangina and erythema multiforme in a three-year boy.Przegl Lek,2013,70:764-766.

8 甄娇岚.更昔洛韦治疗疱疹性咽峡炎108 例疗效观察.中国实用儿科杂志,2002,17:317.

9 徐元芹,陈真真,徐静,等.单磷酸阿糖腺苷治疗疱疹性咽峡炎效果观察.青岛大学医学院学报,2012,48:497-499.

10 文九芳.注射用单磷酸阿糖腺苷治疗疱疹性咽峡炎的疗效观察.临床合理用药,2011,4:64.

11 奥多姆，安德鲁斯主编.临床皮肤病学.第1版.北京：科学出版社，2005.477-478.

12 孙金辉,何成伟.单磷酸阿糖腺苷治疗带状疱疹48例.医药导报，2011,30：728.

13 Park K,Lee B,Baek K,et al.Enteroviruses isolated from herpangina and hand-foot-and-mouth disease in Korean children.Virol J,2012,17:205-207.

14 钟永平,唐慧敏.单磷酸阿糖腺苷治疗老年带状疱疹疗效观察．中华全科医学，2010,8：565-566．

15 赵爱芹，李堂，孙淑兰.疱疹性咽峡炎患儿T细胞亚群和免疫球蛋白变化.中国现代医生,2011,49:21-24.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.028