双（2-硝基苯）二硒的一种合成新方法及工艺优化

喻凯，王思佳（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

双（2-硝基苯）二硒的一种合成新方法及工艺优化

喻凯，王思佳（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

以邻硝基溴苯和硒粉为起始反应物，通过偶联反应一步合成得到了双（2-硝基苯）二硒；并在最佳反应条件下，以氯化亚铜为催化剂，1，10-邻二氮菲为配体，碳酸铯作为碱，1,4-二氧六环作为溶剂，反应温度120℃，反应时间12 h，产物获得了82%的高收率。该方法的优点在于新颖、高效简便、绿色环保。

二芳基二硒醚；有机合成；生物活性；绿色环保

0 前言

硒是人和动物体内维持正常的生理活动所必需的有益的微量元素，具有十分重要的生物学功能。国内外大量临床试验表明，硒具有抗氧化、增强机体免疫力、促进代谢、增强视力、预防癌症、增强生殖功能、拮抗有害重金属元素等多种重要生理作用；缺硒会直接导致机体免疫力下降，癌症、肝坏死、白内障、糖尿病等40多种疾病的发生，间接影响400多种疾病的发生[1-4]。而有机硒化合物作为有机合成中的一类具有重要作用的试剂和中间体，在医药和添加剂等领域展示出了十分广阔的应用前景，相比较于无机硒化合物，有机硒化合物具有生物活性高、生物利用度高、吸收好、安全毒性低等优点。常见的有机硒化合物包含硒醚、有机硒的氧化物和二硒醚等三类，由于二硒醚分子中含有一个硒硒单键，故在有机硒化学中关于二硒醚的研究最为广泛。传统的二硒醚的制备方法包括格氏试剂法[5]，金属二硒醚法[6]，芳基重氮盐法[7]，硒转移试剂法[8]，羰基化合物法[9]等。这些方法有的反应条件苛刻，有的反应步骤繁琐，有的反应所需试剂昂贵且毒性较大，因此如何高效、绿色、安全地合成二硒醚仍然是一个值得探究的课题[10-12]。基于本课题组的研究基础，探索出了一条以2-溴硝基苯和硒粉在氯化亚铜催化下加热反应合成双（2-硝基苯）二硒的“一锅法”的方法并优化了工艺路线。该技术路线具有原料廉价易得、操作简单、催化剂和溶剂低毒环保、产率高、无需相转移催化剂等特点，具有潜在的工业化应用前景，开辟了一条绿色合成二芳基二硒醚类化合物的新途径。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

主要仪器：X-4显微熔点测定仪，温度计未校正；Bruker Model AvanceⅢ（500 M）核磁共振仪（TMS为内标，氘代氯仿为溶剂）；Varian 1200质谱分析仪；柱层析200～300目硅胶（山东青岛硕远化工有限公司）。

主要试剂：溶剂经过标准化无水处理；试剂为市售分析纯商品试剂。

1.2 化合物的合成

双（2-硝基苯）二硒的合成路线为：

在氮气保护条件下，向配有回流冷凝管的50 mL二口圆底烧瓶中依次加入2-溴硝基苯1.0 mmol，硒粉3.0 mmol，氯化亚铜0.1 mmol，1，10-菲咯啉0.1 mmol，碳酸铯1.0 mmol，1，4-二氧六环10 mL。然后，在110℃回流搅拌下反应24 h，反应结束后，冷却至室温，用硅藻土过滤，除去未反应完全的硒粉，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，所得有机层再经无水硫酸镁干燥、过滤，应用旋蒸浓缩后，获得暗色稠状液体。最后，用200～300目硅胶，以石油醚：乙酸乙酯=5∶1（v/v）为洗脱液对暗色稠状液体进行柱色谱分离，得褐色针状结晶0.165 g，收率为82%，mp:210℃～212℃（lit. 206℃～208℃）。

结构表征数据：1H NMR（500 MHz，DMSO）δ8.40（dd，J=8.2，1.3 Hz，2H，4-H，11-H），7.89（dd，J=8.1，1.1 Hz，2H，1-H，14-H），7.74～7.69（m，2H，2-H，13-H），7.62～7.57（m，2H，3-H，12-H）.MS-EI（m/z）：358[（M-NO2）+]，312[（M-2NO2）+]，251[（M-C6H4N2O3）+].

2 结果与讨论

在双（2-硝基苯）二硒的合成中，催化剂、配体、碱，温度和时间对反应的影响比较大。因此，研究以2-溴硝基苯和硒粉为反应物，从催化剂、配体、碱、催化剂的量、溶剂、反应温度和时间等方面对反应条件进行优化。

2.1 催化剂的种类对目标化合物合成的影响

以2-溴硝基苯和硒粉为起始反应物，0.1 mmol 1，10-菲咯啉为配体，1.0 mmol碳酸铯为碱，1，4-二氧六环为反应溶剂，于120℃反应24 h的条件下，考察铜及不同铜无机盐作催化剂对双（2-硝基苯）二硒合成的影响，实验结果见表1。

由表1可以看出，在加入铜盐作为催化剂的情况下，均能得到不同产率的目标化合物；但是不加入催化剂时，反应几乎不发生。而当使用氯化亚铜为催化剂时，获得了目标产物的产率最高，达82%，因此以下反应条件的优化，均采用CuCl为催化剂进行。

表1 催化剂对双（2-硝基苯）二硒合成的影响（1）Table 1 Effect of catalysts on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

2.2 配体的种类对目标化合物合成的影响

确定了反应的催化剂后，以2-溴硝基苯和硒粉为起始原料反应，0.1 mmol的CuCl为催化剂，0.1 mmol不同含氮化合物为配体，1.0 mmol碳酸铯为碱，1，4-二氧六环为反应溶剂，于120℃反应24 h的条件下，考察不同配体对双（2-硝基苯）二硒合成的影响，实验结果见表2。

表2 配体对双（2-硝基苯）二硒合成的影响（1）Table 2 Effect of ligands on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

由表2可以看出，在不加入配体的情况下几乎不发生反应。加入配体以后目标产物的产率有明显变化，尤其以1，10-菲咯啉为配体时，产率增加最为显著，达82%。因此选用1，10-菲咯啉作为该反应的配体。

2.3 碱对目标化合物合成的影响

通过文献检索发现：以往合成双（2-硝基苯）二硒大多数需要碱的参与，并且对于碱的选择也是多种多样的。因此，研究以2-溴硝基苯和硒粉为初始原料，0.1 mmol的CuCl为催化剂，0.1 mmol 1，10-菲咯啉为配体，1，4-二氧六环为反应溶剂，于120℃反应24 h的条件下，考察了不同的碱以及改变碱的用量对双（2-硝基苯）二硒合成的影响，实验结果见表3。

表3 碱对双（2-硝基苯）二硒合成的影响（1）Table 3Effect of bases on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

从表3可以看出：不加碱或加入三乙胺时，目标物产率非常低，反应基本不发生。当逐步加入碳酸铯时，产率明显增加，最高达83%，当加入与原料2-溴硝基苯等当量时，在考察范围内，相比较于碳酸钾、磷酸钾、三乙胺，以加入碳酸铯效果最佳。由于加入1当量和2当量碳酸铯时，产率只差1%，所以，选择加入1当量碳酸铯为进一步的反应优化条件。

2.4 催化剂用量对目标化合物合成的影响

以2-溴硝基苯和硒粉为起始原料，氯化亚铜为催化剂，0.1 mmol 1，10-菲咯啉为配体，1.0 mmol碳酸铯为碱，1，4-二氧六环为反应溶剂，于120℃反应24 h的条件下考察了催化剂氯化亚铜的用量对双（2-硝基苯）二硒合成的影响，实验结果见表4。

表4 催化剂（CuCl）的用量对双（2-硝基苯）二硒合成的影响（1）Table 4 Effect of catalyst's quantity on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

从表4可以看出，催化剂的用量为5%时，产率只有35%。当催化剂用量增加到10%时，产率增加至82%。继续加大催化剂的用量时，对催化效果没有太大的影响，反而产率有略微的降低趋势。因此，研究确定催化剂的用量为10%。

2.5 溶剂的种类对目标化合物合成的影响

以2-溴硝基苯和硒粉为起始原料，0.1 mmol的CuCl为催化剂，0.1 mmol 1，10-菲咯啉为配体，1.0 mmol碳酸铯为碱，于120℃反应24 h的条件下考察了不同的溶剂对双（2-硝基苯）二硒合成的影响，实验结果见表5。

表5 溶剂对双（2-硝基苯）二硒合成的影响（1）Table 5 Effect of solvents on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

表5的实验结果表明：该反应在1，4-二氧六环中具有较高收率，因此以下的条件优化采用1，4-二氧六环为反应溶剂。

2.6 温度、时间等对目标化合物合成的影响

以2-溴硝基苯和硒粉为起始原料，于0.1 mmol的CuCl为催化剂，0.1 mmol 1，10-菲咯啉为配体，1.0 mmol碳酸铯为碱，1，4-二氧六环为反应溶剂的条件下，考察了温度、时间等对双（2-硝基苯）二硒合成的影响，实验结果见表6。

表6 温度、时间等对双（2-硝基苯）二硒合成的影响（1）Table 6Effect of reaction temperature and time on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

从表6实验结果得出：当反应温度由100℃升高至120℃，目标产物的产率有明显的增加，在120℃时，产率达到最大值，继续升高温度反而使产率略微下降。从反应后的产品TLC检测结果推断：可能是由于该反应温度过高会导致过多的副反应发生，因而目标产物的产率反而下降，反应结果表明：最佳反应温度为120℃。从序号6、7、3、8中可以看出，在一定范围内随着反应时间的增加，目标产物的产率也逐渐提高。当反应进行到24 h时，目标产物产率高达82%；但当反应时间增加到30 h时，目标产物的产率保持不变。因此，最佳反应时间为24 h。

3 结论与展望

开发了一种以2-溴硝基苯和硒粉为起始原料，以氯化亚铜为催化剂，1，10-菲咯啉为配体，1，4-二氧六环为反应溶剂，直接合成双（2-硝基苯）二硒的新方法。该方法的优点在于简单、经济、化学选择性好，不使用相转移催化剂，并能获得较好产率。此外，反应中所用的起始原料、催化剂、配体和溶剂廉价易得，低毒环保；同时该工艺具有潜在的工业化应用价值。

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A New Synthetic Method and Process Optimization of Bis（2-nitrophenyl）diselenide

YU Kai，WANG Si-jia
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

In this study，we can synthesize target compound bis（2-nitrophenyl）diselenide using 1-bromo-2-nitrobenzene and selenium powder as starting materials in 82%yield under such optimized reaction conditions:using cuprous chloride as a catalyst，1，10-phenanthroline as a ligand，Cs2CO3as a base，1，4-dioxane as a solvent，and reaction temperature being 120℃and reaction time being 12 h.The advantage of this method lies in the innovative，simple，efficient and environmentally friendly.

diaryl diselenide；organic synthesis；bioactivity；environmentally friendly

1006-4184（2017）6-0013-05

2017-01-21

喻凯(1991-)，男，江西新余人，硕士研究生在读，研究方向为药物化学生物学。E-mail:731131090@qq.com。