胃早癌患者内镜下黏膜剥离术后二次内镜检查的临床影响

2017-07-18陈丽娟缪林郭志国郝洪升

中国内镜杂志 2017年6期

陈丽娟，缪林，郭志国，郝洪升

（1.山东省枣庄矿业集团中心医院消化内科，山东枣庄 277100；2.江苏省南京医科大学第二附属医院消化医学中心，江苏南京 210003；3.安徽省宿州市立医院消化内科，安徽宿州 234000；4.山东大学齐鲁医院消化内科，山东济南 250012）

陈丽娟1，缪林2，郭志国3，郝洪升4

目的评价二次内镜是否能够预防内镜下黏膜剥离术（ESD）伴迟发性出血及确定何种病变需要二次内镜检查。方法共纳入2014年10月-2016年9月经组织学诊断的胃早癌患者98例，ESD术后24 h出现黏膜破损相关性出血认为是迟发性出血。回顾性研究患者病变及手术相关因素，行二次内镜检查前后的出血率。结果 98例患者整块切除率为100.0%，所有病灶切缘为阴性，无消化道穿孔及死亡严重并发症发生。ESD术后迟发性出血发生率5.1%（5/98），均已在二次内镜下成功止血，无1例手术、迟发性出血阴性者，随访无再出血发生。40.0%迟发性出血者（2/5）给予输血。ESD术后二次内镜检查的时间中位数是术后第2天（1～3 d），5例ESD术后迟发性出血患者出血时间中位数是术后第1天（1～10 d），手术持续时间中位数是75 min（60～150 min），预测成功率94.9%。单因素分析结果表明；年龄[（69.6±7.9）vs（60.9±10.1）岁，P =0.003]，手术时间[（90.0±41.0）vs（66.0±42.0）min，P =0.000]是迟发性出血组和无出血组的2个危险因素。二元Logistic回归分析显示：手术时间（OR^=1.07，95%CI：0.73～14.63，P =0.010）是ESD迟发性出血唯一预测因素。结论二次内镜检查预防胃ESD术后迟发性出血可能有效，尤其在ESD术后48 h内，操作时间是胃ESD术后迟发性出血的独立危险因素。

二次内镜；ESD术后；迟发性出血；早期胃癌

内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜下黏膜剥离术（Endoscopic submucosal dissection，ESD）已经被广泛应用于胃早癌及胃腺瘤的治疗。在大块病灶切除方面，ESD明显优于EMR。ESD术中一个关键的问题是造成了一个人工溃疡，据相关文献报道ESD术后迟发性出血率为5.0%，可能出现生命危险[1-2]。内镜下止血术在急诊内镜时可以有效止血，因而有必要确定迟发性出血性质和适当的治疗。已有研究提示肿瘤部位（胃中下1/3）、肿瘤大小、溃疡形成是迟发性出血的独立危险因素，但没有确凿证据支持。为进一步降低ESD术后出血率，欧美多数医院常规行二次内镜检查以预防迟发性出血，一项多中心前瞻随机非干预对照研究不推荐胃ESD术后行二次内镜检查预防迟发性出血[3]。本研究的目的是评价国人二次内镜是否能够预防迟发性出血及验证迟发性出血患者的临床病理特点，以确定可能需行二次内镜检查的特殊病变。现报道如下：

1 资料和方法

1.1 一般资料

连续收集2014年10月-2016年9月在南京医科大学第二附属医院、山东大学齐鲁医院及山东枣庄矿业集团中心医院经组织学诊断的胃早癌患者，共完成ESD治疗者105例，进行回顾性研究。依据日本消化器内视镜学会及胃癌协会标准[4]，ESD适应证主要为淋巴结可能阴性的早期胃癌（early gastric cancer，EGC），主要包括：①不伴溃疡，直径≥2 cm的分化型黏膜内癌；②伴有溃疡，直径＜3 cm的分化型黏膜内癌；③不伴溃疡，直径＜2 cm的未分化型黏膜内癌。基于内镜下发现病变行色素内镜活检或超声内镜诊断。所有术者均为从事ESD工作3年以上，手术例数＞100例。其中，3例患者因治疗中并发穿孔被排除，4例侵犯黏膜下层追加外科手术排除。余93例胃高级别上皮内瘤变和5例黏膜内癌。所有患者均经过南京医科大学二附院、山东大学齐鲁医院及山东省枣庄矿业集团中心医院伦理委员会批准。

1.2 ESD方案

治疗前所有患者均需签署知情同意书，手术当日晨起禁食，在清醒镇静下手术，用氩气等离子电凝标记（PSD-60，奥林巴斯，东京，日本），标记点远离肿瘤边缘5 mm。病变周围黏膜下层注射1∶100 000肾上腺素+生理盐水，在标记处外缘5 mm切开黏膜。黏膜切开后，病变使用IT刀（KD-612L，奥林巴斯，东京，日本）或Dual刀（KD-650Q，奥林巴斯，东京，日本）剥离，溃疡面上所有可见血管使用热活检钳（FD-410LR，奥林巴斯，东京，日本）电凝。当盐水肾上腺素混合液（1∶100 000）不能充分抬举肿瘤时，可选用透明质酸钠。当从胃内剥除病变后，最后对非出血可视血管及渗血常规热活检钳处理。

1.3 二次或紧急内镜检查

原则上，二次内镜主要在ESD术后第2天完成，不过节假日期间也可在术后第1或3天完成，如果ESD术后明显出血，行紧急内镜下出血点或非出血可见血管止血术，主要是止血夹或热凝，对于便血、呕血或低血压患者符合输血指征者给予成分输血。ESD术后，连续静脉内给药埃索美拉唑40 mg/d，第3天改为口服质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI），雷贝拉唑20 mg、奥美拉唑40 mg或兰索拉唑30 mg，每天一次，多数患者在ESD术后的二次内镜后进食，术后6天出院，除非并发出血。如果出院后发生呕血或便血，患者应联系他们的主诊医师。当穿孔或迟发性出血发生时，根据患者病情，需改变进食情况及出院计划。常规随访60 d，几乎所有人工溃疡被认定为治愈。

1.4 观察指标

迟发性出血定义为ESD术后24 h内出现黑便、便血、呕血，急诊内镜可见黏膜破损出血。急诊内镜界定为ESD术后黏膜破损大出血，表现为呕血、便血或黑便行紧急内镜治疗。统计分析以下变量为影响迟发性出血的调查因素：年龄，性别，合并症（高血压病，心脏病，2型糖尿病，急性脑血管病），使用抗凝药或抗血小板药物（患者相关因素）；幽门螺杆菌感染；纵轴位置（胃的上1/3，中1/3或下1/3），横截面位置（前壁，后壁，小弯或大弯），早期胃癌的大体分型，肿瘤大小（切除肿瘤最大×最小直径），切除标本大小（切除标本最大×最小直径），组织学类型（EGC分化程度）；ESD时间，紧急内镜下出血情况（喷射样出血、活动性渗血、血管裸露、血迹或血凝块附着）和术后出血的输血情况。二次内镜前后的迟发性出血率作为调查因素以确定二次内镜的有效性。

1.5 统计学方法

统计分析使用软件SPSS 18.0，计量资料使用均数±标准差（±s）表示，对于患者年龄、肿瘤大小、标本大小和ESD时间行Student’s t检验，性别、合并症、抗凝或抗血小板药物使用、纵轴位置、横截面位置、大体分型和分化程度行χ2检验。如果单变量分析有超过一个以上预测指标显著差异，使用Logistic回归多因素分析。P ＜0.05为统计学有意义。

2 结果

2.1 ESD术后情况

98例患者整块切除率为100.0%，所有病灶切缘为阴性，无消化道穿孔及死亡严重并发症发生。ESD术后迟发性出血发生率5.1%（5/98），均已在二次内镜下成功止血，无1例手术，迟发性出血阴性者，随访无再出血发生。40.0%迟发性出血者（2/5）给予输血。

2.2 ESD术后迟发性出血组与无出血组的相关指标比较

表1显示迟发性出血的危险因素，对于预测迟发性出血变量单因素分析结果表明；年龄[（69.6±7.9）vs（60.9±10.1）岁，P =0.003]，手术时间 [（90.0±41.0）vs（66.0±42.0）min，P =0.000）]与 ESD 术后迟发性出血显著相关。以年龄和手术时间为因变量行二元Logistic回归分析，将两者作为自变量纳入回归方程中，多因素分析结果显示：手术时间（OR^=1.07，95%CI：0.73～14.63，P =0.010）是ESD术后迟发性出血相关的唯一独立危险因素，见表2。ESD术后二次内镜检查的时间中位数是术后第2天（1～3 d），5例ESD术后迟发性出血患者出血时间中位数是术后第1天（1～10 d），手术持续时间中位数是75 min（60～150 min），预测成功率94.9%。紧急内镜治疗迟发性出血分为3类：喷射样出血1例，活动性渗血3例，血管裸露1例。1例二次内镜检查后迟发性出血发生在术后第10天，该患者残胃，病变位于胃窦前壁，切除病灶直径1.5 cm×1.5 cm。

表1 ESD术后迟发性出血组与无出血组相关指标比较Table 1 Clinical data with delayed bleeding after endoscopic submucosal dissection compared with control group

表2 ESD术后迟发性出血的独立危险因素Table 2 Independent risk factors for delayed bleeding after ESD

3 讨论

ESD术后二次内镜检查目的主要是检查黏膜缺损处近期出血或可能出血的非出血可视血管。当二次内镜发现出血或非出血可视血管时，应预防性止血。对于大的非出血血管给予止血夹（HX-610-135；奥林巴斯）夹闭；出血血管、小的非出血血管及由于组织凝固很难夹闭的部位予以热活检钳热凝；对于脱落渗出的周围组织或小的可见血管给予氩气等离子凝固术。有研究表明[5-6]二次内镜对于预防ESD术后迟发性出血可能是过度或不必要的，认为ESD术后出血的高风险人群中，二次内镜前或二次内镜后迟发性出血发生频率差异无统计学意义，不需进行二次内镜预防性止血术，甚至认为内镜下病变止血会出现新血管导致病变再出血。但是二次内镜在胃ESD中仍发挥重要角色，治疗潜在出血灶及周围组织能够降低二次内镜后迟发性出血发生，可以降低ESD术后迟发性出血率和缩短住院日，这些结果并不能证明二次内镜是有益的，但也不是说胃ESD术后二次内镜预防迟发性出血无效。迟发性出血病例少不一定是二次内镜的原因，也可能是病灶自然愈合结果。

本研究表明二次内镜前比二次内镜后发生迟发性出血频率明显升高，本组患者共98例，病理组织学结果分别为高分化腺癌、低分化腺癌，超声内镜及腹部CT结果未发现明确淋巴结转移证据，ESD完整剥除病灶，符合ESD术后二次内镜检查条件。由于最新日本内视镜学会对于未分化癌ESD处理意见尚未统一，本研究并没纳入未分化早癌患者。出血组4例腺上皮高级别上皮内瘤变，1例黏膜内癌，贲门1例，胃窦3例，胃角1例，病变大小在14 mm×15 mm～40 mm×50 mm之间，ESD平均耗时（90.0±41.0）min，二次内镜检查发现ForrestⅠ级1例，Ⅱa级3例，Ⅱb级1例，分别给予钛夹夹闭及热活检钳电凝止血。尽管幽门螺杆菌感染是影响胃溃疡愈合的因素之一，但是本研究表明幽门螺杆菌感染与迟发性出血发生不存在任何相关性。在ESD术后并发症方面，穿孔、出血、淋巴血管侵犯阳性率低于既往研究。这可能与治疗器械改善与技术提高、ESD病变无中间外侧缘阳性有关。

既往有学者[6-9]提出，肿瘤部位、大小及表面溃疡形成、病灶中间外侧缘阳性是预测迟发性出血的危险因素，当切除标本＞40 mm，迟发性出血风险增加8.2倍，对于ESD术后患者行二次内镜预防性止血术可以明显降低迟发性出血发生，手术标本＞40 mm时需完成二次内镜检查，更多出血事件发生在术后48 h内。ESD术后溃疡性出血首选电凝止血，但易引起较深组织损伤，其次迟发性出血[10]。有研究则认为二次内镜检查时黏膜破损活动性出血是迟发性出血一项危险因素，未治疗ForrestⅡ或Ⅲ级ESD术后溃疡迟发性出血风险并不取决于Forrest分级（3.2%[Ⅱa] vs 4.2%[Ⅱb] vs 4.8% [Ⅱc或Ⅲ ]，P ＞0.05）[11]。本研究发现出血事件更多见于术后第1天，手术标本大小与迟发性出血无关，内镜师更应认真处理可能出血灶，且有准确判断力。对于高风险患者推荐在术后第1天完成二次内镜检查。

综上所述，对于胃ESD术后患者，二次内镜预防迟发性出血有一定价值，尤其在ESD术后48 h内，手术时间是胃ESD术后迟发性出血的独立危险因素。患者的一般情况如性别、年龄、基础病（高血压病、糖尿病、冠心病）、术后病理结果及病变类型和术后病灶大小等均与ESD术后出血无明显相关性。

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（吴静编辑）

Clinical effect of second-look endoscopy in patients with early gastric cancer after ESD

Li-juan Chen1, Lin Miao2, Zhi-guo Guo3, Hong-sheng Hao4
(1.Department of Gastroenterology, Central Hospital of Shandong Energy Zaozhuang Mining Group,Zaozhuang, Shandong 277100, China; 2.Digestive Diseases Center, the Second Affi liated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu 210003, China; 3.Department of Gastroenterology, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou, Anhui 234000, China; 4.Department of Gastroenterology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan, Shandong 250012, China)

Objective To evaluate whether second-look endoscopy could prevent endoscopic submucosal dissection complicated with delayed bleeding and to clarify what kind of lesions that need second-look endoscopy. Methods 98 patients with early gastric cancer by histological diagnosis from Oct. 2014 to Sep. 2016 were included in this study. Mucosal damage related bleeding within 24 h after ESD was considered delayed bleeding. Clinical data of patients, lesions, surgical factors, and the incidences of bleeding before and after the second endoscopy examination were retrospectively studied. Results The en bloc resection rate of 98 patients was 100.0%,and all incisal margins were negative. No gastrointestinal perforation, death or severe complications occurred. 5.1%of the patients (5/98) occurred delayed bleeding after ESD and had been successfully stopped in a second-look endoscopy, and none

operations. No delayed bleeding occurred in follow-ups of patients with negative delayed bleeding. 40.0 % of the patients (2/5) with delayed bleeding received blood transfusion. The median time of second-look endoscopy after ESD was the second day after operation (1 ～ 3 d). The median bleeding time of 5 patients with delayed bleeding after ESD was the fi rst day after operation (1 ～ 10 d). The median duration of surgery was 75 min (60～150 min), and the prediction success rate was 94.9 %. The results of univariate analysis showed that age [(69.6 ± 7.9) vs (60.9 ± 10.1) years old, P = 0.003] and operation time [(90.0 ± 41.0) vs (66.0 ± 42.0) min,P = 0.000] were both the risk factors in delayed bleeding and non-bleeding group. Binary Logistic regression analysis showed that operation time (=1.07; 95%CI:0.73 ～ 14.63, P = 0.010) was the only predictor of delayed bleeding after ESD. Conclusions Second-look endoscopy might be effective in preventing delayed bleeding after gastric ESD, especially within 48 hours after ESD. The operation time was an independent risk factor for delayed bleeding after gastric ESD.

second-look endoscopy; post-ESD; delayed bleeding; early gastric cancer

R735.2

2016-11-16

10.3969/j.issn.1007-1989.2017.06.018

1007-1989（2017）06-0087-05