局部晚期宫颈癌术前新辅助化疗的近期治疗结局评价

曹雪+廖加群+鲁亮

摘要：目的 评价局部晚期宫颈癌术前新辅助化疗（NACT）的近期疗效并探讨其对临床病理特征的影响。方法 以2010年2月～2014年7月贵州省人民医院收治的168例IB-IIB期宫颈癌初治患者为研究对象进行回顾性非随机对照研究，根据是否行术前新辅助化疗分为研究组（NACT+S组）45例和对照组（S组）123例。以RECIST1.1为标准评价新辅助化疗的近期疗效，然后收集两组的手术时间、术中出血量及多项临床病理特征结果进行比较研究。结果 两组的年龄、病理类型构成及手术方式等基线指标相当，具可比性。NACT+S组患者新辅助化疗的临床总有效率为73.33%（33/45），均为部分緩解（PR）。NACT+S组的平均手术时间和术中出血量与S组相比差异无统计学意义（P>0.05）。NACT+S组中IIB期患者比例（44.44%）明显高于S组（7.32%），然而其中-低/低分化病例所占的比例（24.44%）明显低于S组（45.53%），且深间质浸润（64.44% vs 81.30%）、宫旁浸润（6.67% vs 20.33%）、神经侵犯/脉管癌栓（22.22% vs 39.84%）、阴道残端/壁切缘阳性（6.67% vs 20.33%）、盆腔淋巴结转移（22.22% vs 40.65%）的发生率均显著低于S组。结论 局部晚期宫颈癌患者术前行新辅助化疗后大部分可获得部分缓解的疗效，并可降低深间质浸润、宫旁浸润、神经侵犯/脉管癌栓、切缘阳性、盆腔淋巴结转移的发生率。

关键词：宫颈癌；新辅助化疗；临床病理特征

中图分类号：R737.33 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）13-0059-04

Abstract：Objective To evaluate the short-term efficacy of neoadjuvant chemotherapy（NACT）in locally advanced cervical cancer and to explore its effect on clinicopathological features.Methods 168 patients with stage IB-IIB cervical cancer in February 2010～July 2014 in Guizhou People's Hospital were initially treated as a research object of retrospective non randomized studies，according to whether the preoperative neoadjuvant chemotherapy were divided into study group（NACT+S group）45 cases and control group（S group）123 cases.The recent curative effect evaluation based on RECIST1.1 standard neoadjuvant chemotherapy，and then collected the operation time of the two groups，the amount of intraoperative bleeding and other clinical and pathological features were compared between two groups.Results The age，pathological type and surgical approach of the two groups were comparable and comparable.The total effective rate of neoadjuvant chemotherapy in patients with NACT+S group was 73.33%（33/45），which was partial remission（PR）.There was no significant difference in the average operation time and intraoperative blood loss between the NACT+S group and the S group（P>0.05）.The percentage of patients with stage IIB in the NACT+S group（44.44%）was significantly higher than that in the S group （7.32%）. However， the proportion of low/low differentiated cases accounted for （24.44%）was significantly lower than that of S group （45.53%），and deep stromal invasion（64.44%vs81.30%），parametrial infiltration（6.67%vs20.33%），nerve invasion/cancer embolus （22.22%vs39.84%），vaginal stump/wall positive margin（6.67%vs20.33%），pelvic lymph node metastasis（22.22%vs40.65%）and the incidence were significantly lower than S group.Conclusion Patients with locally advanced cervical cancer before surgery after neoadjuvant chemotherapy most therapeutic effect can be obtained partial remission，and can reduce the depth of stromal invasion，parametrial invasion，perineural invasion/vascular invasion，positive margin，the incidence of pelvic lymph node metastasis.

Key words：Cervical cancer；Neoadjuvant chemotherapy；Clinicopathological features

宫颈癌是全球妇女第四常见恶性肿瘤[1-2]，85%的宫颈癌病例出现在发展中国家，为妇女癌症死亡的首要原因[3]。在我国宫颈癌位列妇女恶性肿瘤发病第5位、死亡第8位，近年来随着宫颈癌筛查的广泛普及和诊治水平的提高，我国宫颈癌死亡率呈下降趋势，但是发病率呈上升趋势，宫颈癌仍是一个主要且重要的健康问题[4-5]。局部晚期宫颈癌广义上指IB2-IVA期，狭义上指局部肿瘤大于等于4 cm的临床早期（IB-IIA期）宫颈癌[6]，该类患者虽然病期早，但由于局部肿瘤体积大，易局部复发及远处转移，预后较差[7]，目前仍无公认的最佳治疗模式。

新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指在实施局部治疗（手术或放疗）之前给予的化疗，1983年Friedlander首次报道了NACT在宫颈癌中的应用[8]，此后NACT逐渐应用于局部晚期宫颈癌，然而NACT在宫颈癌治疗中的作用尚存在争议。本文回顾性分析了我院168例IB-IIB期宫颈癌患者的临床资料，以期探讨新辅助化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的作用。

1 资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2010年2月～2014年7月贵州省人民医院收治的168例IB-IIB期（FIGO 2009临床分期）宫颈癌初治患者的临床资料。研究组为新辅助化疗联合手术治疗的45例患者（以下简称为NACT+S组），对照组为直接行手术治疗的123例患者（以下简称为S组）。所有患者均在手术治疗后于该院肿瘤科行辅助放疗/放化疗。

1.2方法

1.2.1新辅助化疗 45例接受新辅助化疗的患者中有14例行经皮双侧子宫动脉介入栓塞化疗术，其中行表/吡柔比星+顺铂方案5例、博来霉素+异环磷酰胺+顺铂方案1例、紫杉醇单药方案4例、顺铂单药方案4例；有31例行全身静脉化疗，其中行紫杉醇+铂类（顺铂/卡铂/洛铂/奈达铂）29例、氟尿嘧啶+卡铂1例、顺铂+异环磷酰胺+氟尿嘧啶1例。化疗周期数：1～2周期。

1.2.2手术治疗 NACT+S组在接受新辅助化疗后2～3 w行手术治疗。手术方式：经腹/腹腔镜下广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术。

1.3研究指标

以患者的年龄、临床分期、病理类型、手术方式（经腹/腹腔镜下）作为基线指标评估两组的可比性。以RECIST 1.1作为新辅助化疗的近期疗效评价标准，临床总有效率=完全缓解（CR）率+部分缓解（PR）率[9]。另外比较了两组资料的手术时间及术中出血量有无差异。最后收集两组患者的临床病理特征进行比较分析，包括：组织学分级、间质浸润深度、宫体、宫旁浸润、神经侵犯/脉管癌栓、阴道残端/壁切缘情况、盆腔淋巴结转移等。

1.4统计学方法

统计软件为SPSS 19.0。采用Kolmogorov-Smirnov检验判断定量资料是否服从正态分布。两组独立定量资料的比较运用Student's t检验（正态分布）或Mann-Whitney U检验（非正态分布）。两组独立二分类、有序多分类资料的比较运用卡方（χ2）检验，无序多分类资料的比较运用Kruskal-Wallis检验。P值<0.05被认为是具有统计学差异。

2 结果

2.1两组资料的基线评估

NACT+S组患者的平均年龄为（44.61±8.05）岁，S组为（44.86±8.05）岁，两组比较P=0.86，无统计学差异。NACT+S组患者的病理类型构成为：鳞癌80%、腺癌15.56%、腺鳞癌4.44%，S组为鳞癌78.05%、腺癌13.82%、腺鳞癌8.13%，两组比较P=0.70，无统计学差异。NACT+S组中经腹手术占60%、腹腔镜下手术占40%，S组中分别为73.98%和26.02%，两组比较P=0.09，无统计学差异。综上所述，两组患者在年龄、病理类型构成及手术方式方面的差异无统计学意义，可认为上述基线状态相当。另外，NACT+S组中IB期占20%、IIA期35.56%、IIB期44.44%，S组中三期构成比分别为53.66%、39.02%、7.32%，两组比较P<0.001，具有统计学差异；具体来看，NACT+S组中的IB期比例明显少于S组，而IIB期比例明显多于S组，两组的IIA期比例相近，见表1。

2.2新辅助化疗的近期疗效评价

NACT+S组患者共45例，行新辅助化疗后达到完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）33例，稳定（SD）12例，进展（PD）0例，临床总有效率为73.33%。

2.3手术时间及术中出血量

NACT+S组的平均手术时间为（230.38±41.57）min，S組为（220.15±41.71）min，NACT+S组用时稍多，但两组比较P=0.28，差异无统计学意义。NACT+S组术中出血量的中位数为400ml（150～2500ml），S组为600ml（100～2800ml），NACT+S组术中出血量少于S组，但两组比较P=0.548，差异无统计学意义。由此可推断术前新辅助化疗不会延长手术时间，亦不会增加术中出血量。

2.4术后病理特征

NACT+S组中高-中/中分化病例占75.56%、中-低/低分化占24.44%，S组中分别为54.57%、45.53%，两组比较P=0.02，差异有统计学意义。NACT+S组中出现深间质浸润（在本研究中癌浸润深度>1/2肌层或侵及宫颈壁中、外1/3均被视为深间质浸润，余为浅间质浸润）的患者占64.44%、浅间质浸润35.56%，而S组中分别为81.30%、18.70%，两组比较差异具有统计学意义，P=0.038。NACT+S组宫体浸润阳性比例为13.33%，S组为18.70%，P=0.50，无统计学差异。NACT+S组宫旁浸润阳性比例为6.67%，S组为20.33%，两组比较P=0.037，差异具有统计学意义。NACT+S组中出现神经侵犯和/或脉管癌栓的病例数占22.22%，S组中此比例为39.84%，两组比较P=0.037，具有统计学差异。NACT+S组中术后阴道残端/壁切缘阳性比例为6.67%，S组为20.33%，P=0.037，差异具有统计学意义。NACT+S组中出现盆腔淋巴结转移的患者占22.22%，而S组中占40.65%，两组比较P=0.03，具有统计学差异，见表2。

总体来说，NACT+S组与S组相比，中-低/低分化患者的比例以及出现深间质浸润、宫旁浸润、神经侵犯和/或脉管癌栓、切缘阳性、盆腔淋巴结转移的患者比例较低。

3 讨论

目前新辅助化疗后再行手术已经在放射治疗不可实施的地方应用，大多数学者认为术前新辅助化疗主要适用于IB2-IIA期巨块型宫颈癌患者[10-11]。而应用术前新辅助化疗的目的在于：①在局部治疗（手术或放疗）之前，肿瘤的血管网尚未被破坏，化疗药物易进入瘤体，更能发挥药物的杀瘤作用。②缩小肿瘤体积，为不能手术者创造手术机会，并可改善肿瘤的局部情况，有利于肿瘤的完全切除、提高手术质量；③降低肿瘤细胞活力，清除或抑制亚临床病灶（包括微转移灶），从而降低术中肿瘤播散、术后转移及局部复发的几率。④减少肿瘤中乏氧细胞的比例，增加肿瘤的放射敏感性。⑤客观评价肿瘤对化疗的反应性，从而为预后评估及下一步治疗方案的选择提供依据[10，12-13]。

但是对于新辅助化疗的作用目前仍存在较大争议。就近期疗效而言，作用较为肯定，有文献报道以铂类为基础的联合化疗方案有效率在80%以上，其中完全缓解率可达9%～18%[14-15]，另有报道显示以顺铂为基础的诸多联合化疗方案总有效率在45%～95%[12]，而本研究中45例行新辅助化疗患者的临床总有效率为73.33%（33/45），与文献报道相近，但本研究中患者的化疗给药途径、方案不尽相同，分析上可能存在一定偏差，但是新辅助化疗能够缩小肿瘤体积这一作用是明确的。除了缩小瘤体，亦有报道显示新辅助化疗可以减少盆腔淋巴结转移、宫旁浸润、脉管受侵、深肌层浸润等不良预后相关病理特征的发生率[10，12-13，16-17]，而本研究的分析结果与其相一致，有趣的是本研究中虽然NACT+S组中IIB期患者的比例明显高于S组、IB期患者的比例明显低于S组，但中-低/低分化患者的比例及出现深间质浸润、宫旁浸润、神经侵犯和/或脉管癌栓、切缘阳性、盆腔淋巴结转移这些不良预后病理特征的患者比例却低于S组，由此佐证术前新辅助化疗可减少局部晚期宫颈癌患者出现上述不良预后病理特征的发生率。就远期疗效而言，争议较大，一部分研究显示术前应用新辅助化疗可使患者获益。例如Sardi等人的研究发现术前新辅助化疗可延长IB2期患者的总生存期及无瘤生存期[18]；Cai等人的研究发现术前新辅助化疗组的5年总生存率为84.6%，而对照组为75.9%，差异具有统计学意义[19]；另有一项针对106例IB期宫颈癌的研究，对术前联合顺铂+氟尿嘧啶化疗和单纯手术治疗进行了比较，结果显示术前新辅助化疗可改善患者的5年生存率[20]。另一部分研究表明术前新辅助化疗并未显示出在改善远期疗效上的优势。如美国妇科肿瘤协作组的一项随机对照临床试验纳入了288例IB2期患者，随访了62个月后发现术前新辅助化疗+手术组和单纯手术组相比在复发率、生存率上相近；Katsumatea等人对134例IB2-IIB期患者进行了前瞻性的临床随机试验，结果发现新辅助化疗联合手术与单纯手术治疗相比，在提高生存率方面有并无益处[13]；另一项对IB1-IIA期宫颈癌患者数据的Meta分析发现新辅助化疗虽然可减少肿瘤的大小和转移，但在总生存期方面无明显优势；本研究由于时间关系在远期疗效评价上尚未得到相关数据，有待扩大样本量及更长时间的追踪随访。

综上所述，术前新辅助化疗可缩小瘤体、降低不良预后病理特征的发生率，但其应用仍存在风险和争议，一方面对于化疗不敏感的患者将会延误其手术时机，甚至会加速肿瘤生长，导致病情进展，另一方面由于术前新辅助化疗会影响术后病理特征，使得评价术后是否需辅助治疗的指标更加复杂化，亦可能导致过度治疗。笔者认为需合理看待新辅助化疗在宫颈癌中的作用，不能盲目地对所有患者进行新辅助化疗，也不能将新辅助化疗的作用全盘否定，未来的研究方向可着重于找出宫颈癌新辅助化疗的最佳适应人群，例如可进行基础研究找出术前新辅助化疗敏感性的分子预测指标，评价各种化疗方案的优劣找出相对敏感、有效的方案，或进行生物信息学研究建立新辅助化疗有效性的预测分析模型等，以期为新辅助化疗在宫颈癌中的应用找到最合适的位置，为患者带来最大的生存获益。

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编辑/成森