食管癌患者营养状况与治疗相关性的研究进展*
2017-07-12温静综述柳弥审校
温静 综述, 柳弥审校
637000四川 南充,川北医学院(温静);637000四川 南充,川北医学院附属医院 肿瘤科(柳弥)
•综述•
食管癌患者营养状况与治疗相关性的研究进展*
温静 综述, 柳弥△审校
637000四川 南充,川北医学院(温静);637000四川 南充,川北医学院附属医院 肿瘤科(柳弥)
食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤,其发病率位于我国恶性肿瘤第5位。食管癌患者由于梗阻引起摄入不足、肿瘤消耗等因素易发生营养不良,约50%~80%的患者在就诊时已经发生营养不良。而手术创伤和应激所引起的高分解代谢又加剧营养不良;同时,放化疗的毒副反应,特别是同步放化疗的毒副反应会增加患者营养不良风险。近年来的研究显示,食管癌营养不良是影响患者预后及生活质量的重要因素,治疗期间积极的营养支持可提高治疗疗效和降低并发症的发生。目前采用的营养支持方式较多,以肠内营养支持为首选,可适当给予免疫营养制剂。
食管癌; 营养状况; 治疗; 研究进展
食管癌是我国常见的恶性肿瘤,据最新研究报道,其发病率及死亡率分别居我国恶性肿瘤的第5位和第4位[1],并且呈逐年上升趋势[2]。一般来说,分期较早的中、下胸段食管癌及食管胃交界部癌可进行根治性手术,对于颈段、胸上段食管癌及分期较晚失去手术机会的食管癌以放化疗治疗为主。近年来的研究显示,营养不良是影响癌症患者预后的重要因素,在治疗中给予营养支持,可改善患者的营养状况,提高治疗疗效,降低治疗后并发症。本文就目前有关食管癌患者营养状况与治疗相关的研究进展做一综述。
1 营养筛查及营养状态评估指标
1.1 传统的临床营养指标
传统营养指标主要包括人体测量指标及实验室指标。人体测量包括:体质指数、上臂肌围、上臂围、三头肌皮褶厚度等。实验室指标包括:血清前白蛋白、血清白蛋白、总淋巴细胞计数、转铁蛋白等。
1.2 营养筛查/评估
目前临床上常用的营养筛查与评估工具包括:营养风险筛查2002(nutritional risk screening 2002,NRS 2002)、主观整体评估(subjective global assessment,SGA)、患者主观整体评估(patient-generated subjective global assessment,PG-SGA)、微型营养评估(mini nutritional assessment, MNA)等。NRS 2002为欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)推荐,适用于住院患者营养风险筛查,NRS评分≥3分表示具有营养风险,应适当根据患者的实际情况,制定营养支持计划,是否需要实施营养支持还应该进行进一步的营养评估[3-4]。SGA是美国肠外肠内营养学会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)推荐的临床营养评估工具,其结果是发现营养不良,并进行分级[4]。PG-SGA[5]是在SGA基础上发展而成的,是专门为肿瘤患者设计的肿瘤特异性营养评估工具,由患者自我评估和医务人员评估两部分组成,具体内容包括体重、进食情况、症状、活动和身体功能、疾病与营养需求的关系、代谢需求、体格检查等7个方面。PG-SGA由中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会推荐用于肿瘤患者营养评估[4]。MNA 是专门为老年人开发的营养筛查与评估工具,包括两步,一为营养筛查,二为营养评估,主要用于社区居民,也适用于住院患者及家庭照护患者[4]。
2 食管癌患者营养不良的原因
营养不良,是指因能量、蛋白质及其他营养素缺乏或过度,对机体功能以及临床结局造成不良影响,包括营养不足和肥胖(超重)。营养不足主要以患者体质指数(body mass index,BMI)<18.5kg/m2,并结合临床情况作为判定标准[6]。以BMI 24~26.99kg/m2为超重,≥27kg/m2为肥胖[4]。恶性肿瘤患者营养不良的发生率高达31%~87%,其中消化道肿瘤患者的营养不良发生率为60.2%[7]。
2.1 肿瘤相关的营养不良原因
肿瘤相关营养不良的原因包括消化系统的机械或功能紊乱,如吞咽困难、食欲不振、早饱等。此外,食管癌患者静息能量消耗有所增高[8],从而影响患者营养状况。癌症相关的心理障碍也常常出现在食管癌患者中,如恐惧、焦虑、抑郁,这些可以影响食欲和减少饮食摄入量[9]。以上均可导致营养不良发生。
2.2 治疗相关的营养不良原因
2.2.1 手术相关营养不良原因 手术相关并发症,如疼痛、乏力、失血、禁食,这些都可妨碍患者正常的饮食。食管癌手术可能导致胃储存功能下降、厌食、小肠运输加快、小肠细菌过度生长及胰腺外分泌功能不全,亦可发生患者吸收不良,从而导致营养不良[10]。
2.2.2 放疗相关营养不良原因 食管癌患者放疗过程中,食管黏膜受损,平滑肌皱襞萎缩,黏膜下组织发生纤维化,患者吞咽困难加重,影响对食物的兴趣以及进食的能力,导致营养不良风险。朱云霞等[11]研究表明食管癌患者放疗期间营养不良风险逐步增加,营养状况逐渐下降,尤其是放疗开始2周时营养不良发生率最显著。放疗毒副作用的临床表现取决于多种因素,包括肿瘤病变组织、放疗总剂量、分次剂量、放疗持续时间,以及目前和既往的抗肿瘤治疗。李建成等[12]研究表明,3DCRT组+IMRT组放射性食管炎发生率比常规放疗组高,这可能与剂量分布及食管受照射体积不同有关,其肿瘤局部剂量高,因此食管局部反应较重。刘锐锋等[13]研究比较调强放疗和三维适形放疗在胸段食管癌治疗中的应用,表明调强放疗具有更好的适形性,对正常组织的保护也更好。研究表明,相较于超分割及连续加速超分割放疗,后程加速超分割放疗引起的放射性食管黏膜损伤最小[14]。此外,超分割放疗与常规分割放疗相比,其放疗副反应也会相应增加[15]。
2.2.3 化疗相关营养不良原因 患者化疗期间,一般都有明显的恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道副反应,部分化疗药物还会引起腹泻。此外,化疗药物多在肝脏代谢,可能出现肝脏损伤,肝脏合成功能下降,从而影响营养状况。一般来说,与化疗相关的不良影响可增加患者营养风险。有研究表明,营养不良是肿瘤化疗患者常见的症状,发生率为65.0%[16]。
2.2.4 同步放化疗相关营养不良原因 同步放化疗目前是不能手术或拒绝手术治疗的食管癌患者的首选治疗方案。通常情况,同步放化疗的毒副反应更重,所以其对患者进食的影响会更明显。近期一项荟萃分析[17]表明,较单纯放疗,同步放化疗可增加放疗不良反应,如放射性食管炎等。有研究报道,颈胸上段食管放化疗后食管狭窄程度较胸中下段食管癌更重,原因考虑与颈胸上段食管患者靶区接受放疗剂量较高有关[18]。近期,有研究比较分析中晚期食管癌患者同步放化疗和序贯放化疗的临床疗效,结果显示同步放化疗组的毒副反应发生率高于序贯放化疗组,其恶心、呕吐、放射性食管炎发生率更高,考虑与放化疗同时进行,毒副反应协同加重有关[19]。陈意标等[20]研究比较了不同化疗方案联合放疗的治疗疗效,结果显示顺铂+紫杉醇组的放射性食管炎发生率较顺铂+5-氟尿嘧啶组低。以上的与同步放化疗相关的不良反应均可导致食管癌患者进食少,引起营养风险。
3 食管癌患者营养状态与临床疗效
3.1 肥胖与临床疗效
越来越多的临床实践和临床研究证据表明,肥胖与癌症发病率、死亡率增加有关,但这其中的机制尚不完全清楚。一项荟萃分析表明,与正常体型患者相比,中心性肥胖与反流性食管炎、食管化生和食管癌变关系密切[21]。
另外,肥胖患者由于免疫功能受损、心肺功能异常、代谢紊乱及凝血功能异常,其术后并发症、医院感染、围手术期体重下降发生率较高[22]。Healy等[23]通过回顾性分析150例食管癌手术患者临床资料,发现肥胖患者围手术期输血、呼吸相关并发症、吻合口瘘发生率显著增加。预后方面,一项荟萃分析报道2 031例行食管癌切除术的患者,多因素分析显示超重和肥胖患者5年生存率明显高于正常体重患者,分析原因可能与超重和肥胖患者不吸烟、不饮酒有关,另外超重和肥胖患者更多诊断为食管腺癌,而食管腺癌患者的预后本身就较食管鳞癌好[24]。
尽管有丰富的存储能量,肥胖患者在经历手术创伤和应激等打击后,脂肪的代谢和利用障碍,导致蛋白质分解代谢率显著增加,最后增加氮损失。给予肥胖患者高热量、高蛋白营养支持是有利的,并可以提高临床治疗疗效[25]。
3.2 营养不足与临床疗效
Conti 等[26]最先报道食管癌患者体重下降超过平时体重的15%,其死亡率显著增高。同样,Zemanova 等[27]报道治疗前体重下降是影响食管癌患者总生存率的危险因素。
存在营养风险的食管癌患者住院时间延长,易发生术后并发症[28]。Park等[29]对7 227例行食管切除术的食管癌患者进行多元回归分析,结果提示住院期间死亡率与低白蛋白血症密切相关。有研究报道,将患者按术前血清白蛋白水平分为3组:低(血清白蛋白<35 g/L);中(血清白蛋白35~40 g/L)和高(血清白蛋白>40 g/L)组,其5年生存率分别为28.6%、43.9%和50.8%,低白蛋白血症与预后不良密切相关(P=0.016),表明术前血清白蛋白水平是食管癌手术患者预后的重要因素[30]。接受放化疗或者手术治疗的食管癌患者,给予这些患者合理的营养支持有助于达到全剂量的放化疗和根治性手术切除的可能性[27]。
陈超[31]回顾性分析了术后进行放化疗的食管癌患者,结果显示放化疗前营养状态越差,治疗不良反应发生率越高,治疗耐受性越差。Di Fiore 等[32]回顾性分析了105例进行同步放化疗的食管癌患者,其完全缓解率为60%(63/105),完全缓解患者与未完全缓解患者的中位生存时间分别为24.4月、9.7月,单因素分析显示BMI>18kg/m2和体重下降<10%与患者放化疗后获得完全缓解密切相关,并且BMI>18kg/m2是食管癌患者生存预测因子。近期也有研究回顾性分析143例接受放化疗的食管癌患者,其2年、3年和5年无病生存率(disease-free survival,DFS)分别为39.7%、30.5%、25.9%,单因素分析显示,DFS与营养风险指数(nutritional risk index,NRI)≥97.5有关,表明营养状态越好,其生存时间越长[33]。
4 食管癌患者的营养干预
目前没有证据表明,营养支持会影响肿瘤的生长,因此营养支持不需要考虑这一理论[34]。肿瘤患者营养干预的主要目标是提高生存率、减少并发症、提高生活质量。达到这些目标有几种途径,包括营养咨询、饮食咨询和人工营养。人工营养包括肠内营养(口服、管饲)及肠外营养(静脉)。中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会推荐肠内营养是食管癌营养治疗的首选方式[34],并且推荐食管癌放疗患者肠内营养的适应证有:中-重度吞咽梗阻、一个月内体重下降5%以上、BMI<18.5 kg/m2、PG-SGA≥4 分、摄食量少于正常需要量60%达到3~5天以上[35]。营养干预方式应遵循个体化原则。个性化的饮食指导和口服补充营养能增加营养的摄入,可防止体重下降、癌症治疗中断[36]。
Mariette等[37]的研究建议,如果患者经口摄入能量卡路里不足75%时,可开始考虑给予营养支持;当口服摄入能量卡路里不足50%时,建议行管饲营养支持。Wani 等[38]研究入组463例进行手术的食管癌患者,均在术后行空肠造瘘置管给予肠内营养,结果表明空肠造瘘置管经济安全,耐受性较好,虽然为有创性,但可防止返流及误吸,导管阻塞是治疗期间主要的不良反应。
目前食管癌营养支持疗法尚无有效规范,食管癌患者术后一般需禁食5~7d,经口进食较为困难,弓磊等[39]推荐空肠造瘘术为食管癌手术患者首选肠内营养支持途径。美国肠外肠内营养学会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)推荐完全肠外营养为存在严重营养功能障碍的食管癌患者营养支持备选方案。中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会推荐的营养不良五阶梯原则[40-41]:首先选择营养教育,然后依次向上晋级选择口服营养补充(oralnutritional suppliments, ONS)、完全肠内营养、部分肠外营养、全肠外营养。参照ESPEN指南建议,当下一阶梯不能满足目标需要量60% 的能量需求3~5天时,应该选择上一阶梯。
ESPEN 2009年指南建议[42]:肿瘤患者能量摄入与正常人无异,即卧床患者20~25kcal/(kg·d) (1kcal=4.184kJ),活动患者25~30kcal/(kg·d),同时区分肠外营养和肠内营养,建议采用20~25kcal/(kg·d)计算非蛋白能量(肠外营养),25~30kcal/(kg·d)计算总能量(肠内营养)。应该考虑患者的应激系数和活动系数。Okamoto 等[8]也建议给予食管癌术后患者33 kcal/(kg·d)的营养支持。非荷瘤状态下三大营养素的供能比例为:碳水化合物50%~55%、脂肪25%~30%、蛋白质15%;荷瘤患者应该提高蛋白质、脂肪的供能比,减少碳水化合物在总能量中的供能比,按1.5~2.0 g/(kg·d)计算蛋白质需要量[40]。具体见表1。
表1 肿瘤患者三大营养素供能比例
注:C,碳水化合物;F,脂肪;P,蛋白质
4.1 肠内营养与肠外营养
Wang等[43]近年的回顾性研究中,入组患者208例,根据食管癌患者术后接受肠内营养的时间随机分为3组,分别为术后48小时内、48~72小时、大于72小时,经统计分析表明,48小时组有最低的胸腔引流量、术后最早排便、最短住院时间和最少住院费用,而大于72小时组的肺炎发生率在3组中最高,并且术后营养状况也是最差的,因此该研究提出,术后早期肠内营养对食管癌患者是安全可行的。一项随机对照临床试验[44]入组120例进行手术的食管癌患者,随机分为肠内营养组和肠外营养组,两组接受相同热量摄入,在术前、术后的第1天和第8天评估营养状态,结果显示,肠内营养组患者的血清白蛋白、前白蛋白水平显著高于肠外营养组,而且肠内营养组患者术后肛门排气时间明显缩短,表明相比于肠外营养,肠内营养能更有效地改善食管癌患者术后营养状况,在恢复术后肠道屏障功能方面有重要作用。另一项研究[45]入组食管癌患者30例,随机分为肠内营养组和肠外营养组,在术后第1天开始营养支持,在术后第1、3、7天评估营养状况及免疫状况,指标包括:血清白蛋白、C反应蛋白、Th1/Th2平衡,结果显示两组患者的营养状况指标及免疫状况指标无显著差异,表明肠内营养和肠外营养对食管癌患者的营养及免疫状况方面的作用无差别。
长期的肠外营养往往会导致患者高血糖,发生感染风险增加。一般来说,肠外营养花费较肠内营养高,但大多数患者更倾向于选择肠外营养,特别是年龄越大的患者[46]。而且采用肠外营养提供能量和氨基酸管理起来相对容易和安全[45]。与单独使用肠外营养相比,肠内与肠外营养的结合,可达到降低血糖浓度的效果,并可降低胰岛素抵抗,增加促胰岛素分泌和改进肠黏膜通透性[47]。
上述研究结果提示营养支持对食管癌患者是安全可行的,目前食管癌营养支持疗法尚无统一准则,仍有待进一步研究。对于肿瘤营养不良五阶梯原则,食管癌也同样遵循[39],临床中应结合食管癌患者自身特点、经济情况、临床实际情况等综合实施营养干预。
4.2 免疫营养支持
免疫营养,是指在营养配方中添加某些特异的免疫营养素,以某种特定方式刺激免疫细胞增强免疫应答功能,维持正常、适度的免疫反应,调整细胞因子的产生和释放,减轻有害或过度炎症反应,同时能保护肠屏障功能的营养支持手段[48]。目前研究较多的营养素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸、核苷和核苷酸、膳食纤维等。
Vasson等[49]的双盲随机试验中,入组37例食管癌及头颈部肿瘤患者,在放化疗开始前5天至放化疗结束,免疫肠内营养组(IEN)给予免疫营养,标准肠内营养组(SEN)给予一般常规肠内营养,结果表明免疫营养可以改善食管癌患者放化疗期间营养状况。Sakurai等[50]将30例行手术治疗的食管癌患者随机分为免疫肠内营养组(IEN)和标准肠内营养组(SEN),免疫肠内营养素包括鸟氨酸、ω-3脂肪酸、核苷酸,结果显示IEN组患者在术后有更高的B细胞、IgG以及IgM水平,表明免疫营养制剂可提高机体的体液免疫。Sunpaweravong等[51]将71例接受放化疗的食管癌患者随机分为免疫肠内营养组和标准肠内营养组,免疫营养肠内组给予含ω-3脂肪酸、谷氨酰胺和精氨酸的营养制剂,标准肠内营养组给予标准营养制剂,结果显示在治疗期间,标准肠内营养组患者的C反应蛋白和肿瘤坏死因子水平较免疫肠内营养组升高更多,表明在放化疗期间给予食管癌患者免疫肠内营养支持,可降低炎症反应。
上述研究显示免疫营养支持不仅可提高食管癌患者的营养状况,还可以提高机体体液免疫,降低炎症反应。但免疫营养支持在食管癌患者中的应用作用机制及疗效仍有待进一步研究。
5 结 语
食管癌患者发生营养不良较多,存在营养不良的患者术后合并症发生增加、治疗依从性差。给予营养支持,可提高治疗疗效、预后,降低并发症。肠内营养是食管癌营养治疗的首选方式,免疫营养制剂可给予有需要的患者在改善营养状况的同时增加患者免疫功能。临床中,应结合食管患者实际情况,给予合理的能量补充及营养支持。
作者声明:本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任;
利益冲突:本文全部作者均认同文章无相关利益冲突;
学术不端:本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测;
同行评议:经同行专家双盲外审,达到刊发要求。
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ResearchProgressintheCorrelationbetweenNutritionalStatusandTreatmentofEsophagealCancerPatients*
Wen Jing1,Liu Mi2△
(1.NorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China; 2.DepartmentofOncology,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)
Esophageal cancer is a common malignant tumor in digestive tract. Its morbidity is located at the fifth in the malignant tumor in our country.About 50%~80% of patients have malnutrition at the first visit due to inadequate intake caused by obstruction, tumor consumption and other factors. Furthermore, high catabolism caused by surgical trauma and stress can aggravate malnutrition. At the same time, the side effects of radiotherapy and chemotherapy, especially concurrent chemoradiotherapy, would increase the risk of malnutrition. Recent studies have shown that malnutrition of esophageal cancer patients is an important factor for patients′ prognosis and quality of life. The positive nutrition support can improve the curative effect and reduce the occurrence of complications during the treatment. At present, there are various nutrition support methods and the enteral nutrition is suggested as the first choice. In appropriate condition, the immunonutrition is recommended.
Esophageal Cancer; Nutritional Status;Treatment; Research Progress
2016- 04- 12 [
] 2016- 11- 10
*四川省青年科技创新研究团队专项计划(编号:2015TD0029),四川省省属高校科研创新团队建设计划(编号:15TD0023)
△柳弥, E-mail:liumi212@aliyun.com
R735.1;R730.5
A
10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.03.012
Wen J, Liu M. Research progress in the correlation between nutritional status and treatment of esophageal cancer patients[J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(3):213-218.[温静,柳弥.食管癌患者营养状况与治疗相关性的研究进展[J].肿瘤预防与治疗,2017,30(3):213-218.]