PDD与PTD方案对多发性骨髓瘤患者的疗效及IL-6水平的影响比较*

谢 玮， 庞 缨， 叶 絮， 冯 莹， 李澄宇

(广州医科大学第二附属医院血液内科， 广东 广州 510260)

论 著

PDD与PTD方案对多发性骨髓瘤患者的疗效及IL-6水平的影响比较*

谢 玮， 庞 缨， 叶 絮， 冯 莹， 李澄宇

(广州医科大学第二附属医院血液内科， 广东 广州 510260)

目的：研究对比PDD(硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松)与PTD(硼替佐米+吡柔比星+地塞米松)方案对多发性骨髓瘤患者的疗效及IL-6水平的影响。方法：选取2012年1月至2017年1月我院收治的初治MM患者38例。根据治疗方案的不同分为PDD组19例，PTD组19例。分别治疗4周后观察两组临床疗效、治疗前后血清IL-6水平、M蛋白、瘤细胞数、β2微球蛋白等情况以及不良反应发生情况。结果：PDD组治疗总缓解率(sCR+CR)为31.58%(6/19)，与PTD组的5.26%(2/19)比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组血清IL-6水平均低于治疗前，而PDD组又低于PTD组，且均有显著性差异(均P<0.05)。治疗后PDD组M蛋白、瘤细胞数以及β2微球蛋白水平均低于PTD组，且均有显著性差异(均P<0.05)。PDD组与PTD组血液学不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，但PDD组在脱发及心脏毒性方面的发生率比PTD组明显减少。结论：PDD方案治疗MM的临床疗效更佳，且能有效改善患者血清IL-6、M蛋白、瘤细胞数、β2微球蛋白水平，安全性较好，值得临床推广应用。

多发性骨髓瘤； 硼替佐米； 脂质体阿霉素； 地塞米松； 白细胞介素-6

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一种浆细胞克隆性增殖性的恶性血液疾病，可导致高钙血症、贫血、肾功能损伤、骨质破坏等症状[1]，目前该病仍是不可治愈的血液肿瘤，严重影响了患者的生命健康安全。近年来，随着新药的不断问世，MM的治疗有了快速的进展，各种治疗方案不断更新，为患者带来疗效进步以及生存改善。2015年NCCN指南对于MM初始治疗仍以硼替佐米为主的化疗，同时有不少专家推荐使用脂质体阿霉素对复发以及难治性的MM患者作为挽救性治疗的一类推荐[2]。本文通过研究对比PDD(硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松)与我院既往使用PTD(硼替佐米+吡柔比星+地塞米松)方案对初治多发性骨髓瘤患者的疗效、IL-6水平的影响以及不良反应等对比分析，目的在于为临床有效治疗MM提供参考数据，现作如下报道。

1 资料与方法

1.1 临床资料：选取2012年1月至2017年1月我院收治的MM患者38例。纳入标准[3]：所有患者均符合MM诊断标准，诊断标准参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》,根据治疗方案的不同分为PDD组19例，PTD组19例。其中观察组男11例，女8例，年龄45～75岁，平均年龄61.3±10.3岁；国际分期系统ISS临床分期：Ⅰ期2例，Ⅱ其3例，Ⅲ期11例。PTD组男12例，女7例，年龄45～78岁，平均年龄61.4±10.3岁；临床分期：Ⅰ期1例，Ⅱ其6例，Ⅲ期12例。两组患者的年龄、性别及临床分期等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，存在可比性。

1.2 研究方法：PDD组治疗方案如下：硼替佐米1.3mg/m2·d，第1、4、8、11d；脂质体阿霉素30mg/m2·d，第4d；地塞米松20mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12d，以28d为1个疗程，连续治疗4个疗程。PTD组治疗方式如下：硼替佐米1.3mg/m2·d，第1、4、8、11d；吡柔比星15mg/m2·d，第1～4d；地塞米松20mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12d，以28d为1个疗程。连续治疗4个疗程。

1.3 观察指标：两组临床疗效、治疗前后血清IL-6水平、M蛋白、瘤细胞数、β2微球蛋白水平以及不良反应发生情况。其中疗效判定主要是参照国际骨髓瘤工作组所制定的标准进行，主要包括严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、很好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，总有效率=sCR+CR+VGCR+PR，总缓解率=sCR+CR[4]。血清IL-6水平主要采用酶联免疫吸附法进行测定，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1 PDD与PTD两组疗效对比：PDD组治疗总有效率为94.74%(18/19)，总缓解率31.58%(6/19)；PTD组总有效率为89.47%(17/19)，总缓解率5.26%(1/19)，两组比较总有效率差异无统计学意义，但总缓解率差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效对比(n)

2.2 治疗前后两组血清IL-6水平对比：治疗后两组血清IL-6水平均低于治疗前，而PDD组又低于PTD组，且均有显著性差异(均P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组血清IL-6水平对比

2.3 治疗前后两组M蛋白、瘤细胞、β2微球蛋白水平对比：治疗后PDD组M蛋白、瘤细胞及β2微球蛋白水平均低于PTD组，且均有显著性差异(均P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组M蛋白、瘤细胞以及β2微球蛋白水平对比±s)

2.4 两组不良反应发生情况对比评价血液学改变：血小板减少、中性粒细胞减少、贫血，其次非血液学反应：胃肠道反应、脱发、心脏毒性(心彩超评估左室射血分数EF)。PDD组与PTD组在血液系统不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)。在非血液系统不良反应中PDD组未发现心脏毒副作用，PTD组发现3例EF值较治疗前下降低大于15%。PDD组脱发1例，PTD组6例,两组有显著性差异(P<0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况对比n(%)

3 讨 论

MM主要多见于老年患者，且近年来其发病率具有逐年上升趋势，发病率仅次于淋巴瘤成为第二大血液系统肿瘤，并趋于年轻化[5,6]。既往临床上传统的治疗方式即予以患者VAD(长春新碱+阿霉素+地塞米松)方案化疗，但该治疗方式的效果并不十分理想，患者临床缓解率较低。其中蒽环类药物是临床上广泛应用于肿瘤疾病治疗的一类药物，但由于其累积剂量限制及相关心脏毒性等一系列不良反应发生率，从而限制其在MM患者治疗中的应用和其治疗周期数[7,8]。近年来，随着医疗水平的不断进步以及新型抗肿瘤药物的逐渐应用，在一定程度上提高了MM的临床治疗效果以及患者生存期。其中PDD与PTD均属于临床上新型的治疗MM的方案，已报道证实脂质体阿霉素能突破蒽环类化疗药物的极限，显著降低化疗的不良反应，尤其对心肌的损害。本文通过对比两种方案的治疗效果，旨在为临床提供一种更佳的MM治疗方案，以提高患者临床治疗效果及改善预后。

本研究结果显示：PDD组治疗总有效率为94.74%(18/19)，高于PTD组的有效率89.47%(13/19)，而PDD组总缓解率31.58%(6/19)，显著高于PTD组的总缓解率5.24%(1/19)。这与马玲等人的研究报道相似[9,10]，说明了PDD方案治疗MM具有显著的临床疗效，而且可使患者达到更深层次的缓解。其中主要原因在于：脂质体阿霉素属于聚乙二醇化脂质体，其能有效弥补传统蒽环类药物治疗的缺陷。且有研究报道显示[11]，脂质体阿霉素具有较长的半衰期，可更有效穿透肿瘤组织血管，并大量聚集于肿瘤组织中，从而使得血药浓度升高，具有显著的肿瘤靶向作用，进一步达到提高临床缓解率的效果。而硼替佐米属于26S蛋白酶体抑制剂，国内外已有不少研究报道，证实了其可诱导多种实体肿瘤以及血液肿瘤细胞凋亡，具有显著的抗肿瘤作用。

此外，IL-6在骨髓细胞的生长、增殖过程中发挥着极其重要的作用，具有促进肿瘤细胞生长以及抗肿瘤的双重作用，在免疫调节过程中起着至关重要的作用，因此患者血清IL-6水平可以作为观察病情、治疗反应及判断预后的辅助指标。而本文结果显示治疗后两组血清IL-6水平均显著低于治疗前，而PDD组又显著低于PTD组。这表明了PDD方案治疗MM可有显著下调患者IL-6水平。分析原因，笔者认为PDD方案中的相关药物可直接杀伤骨髓瘤细胞，从而抑制了骨髓瘤细胞的生长、增殖，进一步使得IL-6的水平降低。而β2微球蛋白水平可以有效反应骨髓瘤细胞克隆数量及其增殖的活性，可作为判断治疗反应及预后的有效指标。与此同时，治疗后PDD组M蛋白、瘤细胞以及β2微球蛋白水平均低于PTD组。这提示了PDD方案治疗MM可有效改善患者M蛋白、瘤细胞以及β2微球蛋白水平，同时也表明了PDD方案的临床效果较佳，有利于提高患者的缓解率。

本文结果还显示了PDD组的血液学不良反应发生率低于PTD组，且非血液学不良反应如心脏毒性、脱发等有明显减少。这是由于脂质体阿霉素不仅能增强抗肿瘤活性同时也降低对正常组织的毒性，包括心脏毒性、脱发及骨髓抑制。越来越多的研究证实，传统蒽环类药物对心脏的器质性损害从首次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。对于可以获得长期生存的患者均需要更加关注蒽环类药物的远期心脏毒性，本研究显示PDD组未发现心脏毒性，因此可作为传统蒽环类药物的良好替代，避免患者出现心脏损害的危险。而且脱发发生率明显降低，对于生活质量要求较高的患者，特别要求保留头发的患者，不失为良好的选择。

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Comparison of the Effects of PDD and PTD and IL-6 Levels in Patients with Multiple Myeloma

XIEWei,PANGYing,YEXu,etal

(TheSecondAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangdongGuangzhou510260,China)

Objective:To study the contrast PDD (Bortezomib + liposome adriamycin + dexamethasone) with PTD (Bortezomib + pirarubicin + dexamethasone) solutions in patients with multiple myeloma curative effect and the influence of the level of IL - 6. Methods: From January 2012 to January 2017, Selection of 38 cases of patients with MM.According to the different methods of treatment were divided into PDD group (19 cases), PTD group 19 cases.4 weeks after treatment, respectively observed before and after treatment of the two groups of clinical curative effect, before and after treatment serum levels of IL - 6,M protein,tumor cells and β2-microglobulin and adverse reactions occured.Results: The PDD treatment group total remissio rate(sCR+CR) was 31.58% (6/19), compared with PTD group 5.26% (2/19), there's significant difference (P < 0.05).In the two groups after treatment than before treatment, serum levels of IL - 6 and PDD and below the PTD group, and had significant difference (P < 0.05).M protein PDD group after treatment, the tumor cells and β2-microglobulin levels were below the PTD group, and had significant difference (P < 0.05).PDD and PTD group the incidence of hematologic adverse reactions with no significant difference (P > 0.05)，but the incidence of alopecia and cardiac toxicity in PDD group was significantly lower than PTD group. Conclusion:The PDD therapy in the treatment of MM had better clinical curative effect, and can effectively improve the patients' serum level of IL - 6,M protein,tumor cells and β2-microglobulin, better security, worthy of clinical popularization and application.

Multiple myeloma; Bortezomib； Liposome adriamycin； Dexamethasone; Interleukin 6

1006-6233(2017)06-0882-05

2013年建设中医药强省立项资助科研课题，(编号：20131262)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.06.02