基于血清胱抑素C水平的脓毒症性急性肾损伤患者连续肾替代疗法启动时机研究

李 林，黄 莉

·论著·

·急诊急救·

基于血清胱抑素C水平的脓毒症性急性肾损伤患者连续肾替代疗法启动时机研究

李 林1，黄 莉2*

目的 评估胱抑素C作为脓毒症性急性肾损伤(SAKI)患者连续肾替代治疗(CRRT)启动时机依据的价值。方法 选取2013年1月—2015年1月于广西医科大学第一、二附属医院ICU治疗的SAKI患者65例为研究对象。收集患者临床资料，采用急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)、序贯器官衰竭估计评分(SOFA)评价患者疾病严重程度。监测行CRRT前降钙素原、血肌酐、胱抑素C水平。根据胱抑素C水平开始升高至行CRRT的间隔时间，将患者分为A组(<48 h，29例)、B组(48～72 h，17例)和C组(>72 h，19例)。结果 各组性别、尿量、平均动脉压、机械通气比例、使用血管活性药物比例、合并器官衰竭数、APACHEⅡ评分、SOFA、降钙素原、血肌酐、胱抑素C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。各组年龄比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中A组年龄低于B、C组(P<0.05)。各组住院病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。各组肾功能恢复率比较，差异有统计学意义(P<0.05),其中，A组肾功能恢复率高于B、C组(P<0.016)。多因素Logistic回归未发现胱抑素C水平开始升高至行CRRT的间隔时间是SAKI患者肾功能恢复的影响因素〔b=0.113,OR=1.120,95%CI(0.482,2.603)〕。结论 以胱抑素C为启动CRRT的指标，在胱抑素C水平升高48 h内行CRRT可能会提高SAKI患者的肾功能恢复率，该结论尚需进一步证实。

急性肾损伤；脓毒症；连续性肾脏替代治疗；胱抑素C

李林，黄莉.基于血清胱抑素C水平的脓毒症性急性肾损伤患者连续肾替代疗法启动时机研究[J].中国全科医学，2017，20(17)：2127-2130.[www.chinagp.net]

LI L，HUANG L.Starting time of continuous renal replacement therapy based on the serum cystatin C level in patients with sepsis-induced acute kidney injury[J].Chinese General Practice，2017，20(17)：2127-2130.

脓毒症是常见的危急重症，严重脓毒症易合并多器官功能障碍综合征(MODS)，其中，肾脏是脓毒症常见的受损靶器官。研究发现，42.19%的脓毒症患者合并急性肾损伤(AKI)，脓毒症性AKI(SAKI)病死率可高达70%[1]，明显高于其他原因所致的AKI。2012年国际严重脓毒症和脓毒性休克诊疗指南推荐对严重脓毒症合并AKI的患者采取连续肾替代治疗(CRRT)[2]。而CRRT的最佳时机是当前临床医师关注和争议的焦点。临床常用尿量、血肌酐变化作为启动CRRT的依据，但血肌酐易受到性别、年龄、肌肉容积、经饮食摄入的外源性肌酐等影响，尿量也易受到利尿剂、容量状态等因素影响。因此，以尿量、血肌酐作为评估CRRT启动时机的指标具有一定的局限性。胱抑素C(Cys C)是评价肾小球滤过率(GFR)的稳定指标，机体产生量恒定，受性别、炎症、肌肉容量等影响小。一项针对ICU危重患者的研究提示，Cys C、血肌酐、血浆尿素氮(BUN)和尿量等在预测CRRT需求方面的作用相似[3]。本研究根据SAKI患者Cys C开始升高至行CRRT的间隔时间进行分组，观察不同间隔时间行CRRT对患者肾功能恢复以及预后的影响，为SAKI患者CRRT时机的选择提供依据。

1 对象与方法

1.1 病例纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)符合2005年AKI网络制定的AKI标准[4]：48 h内血肌酐上升≥26 μmol/L或较基础值(入院首次检测血肌酐水平)增高50%，或尿量<0.50 ml·kg-1·h-1持续时间超过6 h(除外血容量不足、尿路梗阻或其他可导致尿量减少的可逆因素)；(3)符合2001年国际脓毒症定义会议制定的脓毒症诊断标准[5]；(4)首次行CRRT。排除标准：(1)规律血液透析；(2)恶性肿瘤终末期；(3)患者或家属自动放弃CRRT。

1.2 研究对象 选取2013年1月—2015年1月于广西医科大学第一、二附属医院ICU治疗的SAKI患者65例为研究对象，其中男45例，女20例；年龄26～96岁，平均年龄(58.1±17.4)岁；原发疾病为肺部感染34例(52.3%)，胆管感染11例(16.9%)，腹腔感染8例(12.3%)，尿路感染3例(4.6%)，创伤3例(4.6%)，烧伤2例(3.1%)，胰腺炎2例(3.1%)，心内膜炎2例(3.1%)。

1.3 方法

1.3.1 资料收集 收集患者临床资料，包括性别、年龄、尿量、平均动脉压，是否采用机械通气、使用血管活性药物，以及合并器官衰竭数。采用急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)、序贯器官衰竭估计评分(SOFA)评价患者疾病严重程度。记录患者在行CRRT前降钙素原、血肌酐、Cys C水平平均值。采用电化学发光免疫分析法(罗氏电化学发光仪E411)检测血降钙素原，肌酐酶法(日立全自动生化分析仪7600)检测血肌酐水平，免疫透射比浊法(日立全自动生化分析仪7600)检测血Cys C水平。

1.3.2 Cys C水平监测 患者入院后每日监测Cys C水平。Cys C水平≥1.5 mg/L定义为开始升高[6]，记录Cys C水平开始升高时间和开始行CRRT时间，根据两者间隔时间，将患者分为A组(<48 h，29例)、B组(48～72 h，17例)和C组(>72 h，19例)。

1.3.3 CRRT 患者均采用Seldinger技术经股静脉、颈内静脉或锁骨下静脉置管建立血管通路，采用普通肝素、低分子肝素钙抗凝，CRRT采用连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)方式，经前稀释法，碳酸氢盐置换液，置换速度4～10 L/h，血流量150～250 ml/min，滤器使用Prisma机配套的M100(面积为1.2 m2)或聚砜膜Av600s(面积为1.3 m2)，不复用。

1.4 观察指标 记录各组住院病死率(住院期间死亡)和肾功能恢复率，肾功能恢复指血肌酐水平恢复至基线±10%，或血肌酐虽未恢复,但住院期间脱离CRRT[7]。

2 结果

2.1 基线资料比较 各组性别、尿量、平均动脉压、机械通气比例、使用血管活性药物比例、合并器官衰竭数、APACHEⅡ评分、SOFA、降钙素原、血肌酐、Cys C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。各组年龄比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中A组年龄低于B、C组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 住院病死率和肾功能恢复率比较 各组住院病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。各组肾功能恢复率比较，差异有统计学意义(P<0.05),其中，A组肾功能恢复率高于B、C组，差异有统计学意义(P<0.016,见表2)。

表2 各组住院病死率和肾功能恢复率比较〔n(%)〕

Table 2 Comparison of in-hospital mortality rate and renal function recovery rate among each group

组别例数住院病死率肾功能恢复率A组2913(44.8)16(55.2)B组179(52.9)5(29.4)aC组1913(68.4)4(21.1)aχ2值2.5796.443P值0.2750.040

注：与A组比较，aP<0.016

表1 各组一般资料比较

注：APACHEⅡ=急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ,SOFA=序贯器官衰竭估计评分,Cys C=胱抑素C；与A组比较，aP<0.05；b为χ2值,c为F值，余检验统计量值为H值

2.3 肾功能恢复的影响因素 以肾功能恢复(赋值：恢复=0，未恢复=1)为因变量，以性别(赋值：男=1，女=0)、年龄(赋值：实测值)、机械通气(赋值：未使用=0，使用=1)、合并器官衰竭数(赋值：实测值)、APACHEⅡ评分(赋值：实测值)、SOFA(赋值：实测值)、Cys C水平升高至开始行CRRT间隔时间(赋值：<48 h=1，48～72 h=2,>72 h=3)为自变量行多因素Logistic回归分析。结果显示，合并器官衰竭数是影响SAKI患者肾功能恢复的独立危险因素(P<0.05，见表3)。

表3 SAKI患者肾功能恢复影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on the associated factors for renal function recovery in patients with SAKI

变量bSEWaldP值OR值95%CI性别0.0190.0220.7280.3931.019(0.976,1.064)年龄0.4790.7740.3840.5351.615(0.355,7.359)机械通气0.8930.8161.1990.2732.443(0.494,12.080)合并器官衰竭数0.9400.4644.1000.0432.560(1.031,6.358)APACHEⅡ0.0660.0720.8490.3571.068(0.928,1.230)SOFA0.1400.0932.2470.1341.150(0.958,1.380)CysC水平升高至开始行CRRT间隔时间0.1130.4300.0690.7931.120(0.482,2.603)

注：CRRT=连续肾替代治疗

3 讨论

目前，CRRT在脓毒症治疗中得到越来越多的重视。关于CRRT最佳时机也是临床医师关注和争议的焦点。2011年，一项荟萃分析显示，早期行CRRT可使患者获益[8]。近年来，随着对AKI诊断和危险分级的不断细化，由肾脏病学家和重症监护学家组成的国际协作组织AKI网络提出的AKI标准、急性透析质量指南(acute dialysis quality initiative,ADQI)专家小组提出的RIFLE标准以及改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)提出的AKI分期标准广泛应用于临床。研究者利用各类分标准作为SAKI患者行CRRT的指标进行研究，结果提示，在AKI分期早期行CRRT能改善SAKI患者的预后[9-11]。AKI分期标准均以尿量、血肌酐作为指标进行分期，在SAKI患者中应用可能具有局限性。首先，脓毒症患者处于蛋白质高分解代谢状态，骨骼肌是机体蛋白质的主要储存场所，因此脓毒症可导致机体出现明显的肌肉萎缩和耗竭[12]，肌肉容积减少可导致肌酐生成减少，肌酐水平降低，不能准确反映肾功能；其次，严重脓毒症时大量液体复苏治疗，影响患者的容量状态，使得脓毒症患者的尿量减少并不明显。本研究纳入的65例SAKI患者CRRT前的尿量为0.76(0.47，1.16) ml·kg-1·h-1，亦提示SAKI患者的尿量可以不明显减少。

Cys C是完全由肾脏排泄的机体恒定产生的小分子蛋白，受肌肉容量、炎症、性别、年龄等影响较小，被认为是评价GFR的稳定指标。万小健等[13]前瞻性研究136例SAKI患者发现，Cys C可较血肌酐早诊断AKI，其诊断临界值为1.15 mg/L，AKI患者是否需要CRRT与Cys C水平有关。有研究报道Cys C作为启动CRRT的依据具有一定的价值，其ROC曲线下面积为0.61〔95%CI(0.53,0.68)〕[14]。本研究结果显示,各组患者在CRRT前血肌酐水平无差异，A组肾功能恢复率高于B、C组，提示SAKI患者在血肌酐处于同一水平时，在Cys C水平升高较短时间内行CRRT的患者肾功能恢复率较高。

脓毒症是涉及全身的病理过程，重症脓毒症患者常合并MODS，有文献报道，重症患者随着脏器受损个数的增加，肾功能恢复率降低，脏器损伤个数超过4个，则多数患者肾功能不能恢复[15]。本研究多因素Logistic回归分析显示，合并器官衰竭数是脓毒症患者肾功能恢复的独立危险因素，提示SAKI患者治疗中，除在早期行CRRT外，还应积极加强其他器官功能支持，减少器官功能损害，为SAKI患者的肾功能恢复创造条件。本研究多因素Logistic回归分析未发现Cys C水平开始升高至行CRRT的间隔时间是SAKI患者肾功能恢复的影响因素。分析其原因可能为本研究纳入患者均为重症脓毒症，病情复杂，有32例在行CRRT前合并MODS，因此采用肾损伤相关指标不能全面评估其预后，导致阴性结果出现。

本研究各组年龄存在差异，可能对Cys C水平开始升高至行CRRT间隔时间与肾功能恢复的关系产生影响。目前，年龄与SAKI预后的关系仍存在争议，Meta分析显示，65岁以下人群肾功能恢复情况优于65岁及以上人群[16]，而SCHIFFL等[17]则得出了相反的结论。本研究为单中心研究，较小的样本量可能影响结果，下一步需进一步扩大样本量，以了解年龄对SAKI患者肾功能恢复的影响。

综上所述，以Cys C为启动CRRT的指标，在Cys C水平升高48 h内行CRRT可能会提高SAKI患者的肾功能恢复率。本研究为单中心回顾性研究，仅评估患者的短期预后，未能随访其长期预后。关于SAKI患者应用CRRT的最佳时机的确定，仍需要前瞻、多中心、随机对照研究进一步探索。

作者贡献：李林进行研究的实施与可行性分析，数据收集、整理，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文；黄莉进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Starting Time of Continuous Renal Replacement Therapy Based on the Serum Cystatin C Level in Patients with Sepsis-induced Acute Kidney Injury

LILin1，HUANGLi2*

1.GraduateSchool，GuangxiMedicalUniversity，Nanning530021,China2.DepartmentofNephrology，theSecondAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity，Nanning530007,China*Correspondingauthor：HUANGLi,Chiefphysician；E-mail：386079160@qq.com

Objective To evaluate the value of serum Cys C as the indicator of implementing continuous renal replacement therapy(CRRT) in patients with sepsis-induced acute kidney injury(SAKI).Methods We retrospectively studied the clinical data of 65 patients with SAKI treated in the ICU,the First Affiliated Hospital ,and the Second Affiliated Hospital,Guangxi Medical University from January 2013 to January 2015.Acute physiology and chronic health evaluationⅡ(APACHEⅡ) and sepsis-related organ failure assessment(SOFA) were used to assess the severity of disease.The serum procalcitonin(PCT),creatinine and Cys C levels were measured before the starting of CRRT.According to the duration between Cys C starting to elevate and the starting time of CRRT,these patients were divided into three groups:group A(<48 h,29 cases),group B(48-72 h,17 cases),and group C(>72 h,19 cases).Results The groups had no significant differences in gender,urine volume,mean arterial pressure(MAP),proportion of patients with mechanical ventilation,proportion of patients with vasoactive drugs treatment,number of failing organs,APACHEⅡscore,SOFA score,PCT,serum creatinine,and Cys C(P>0.05).Significant difference in age existed among the three groups,specifically,the patients in group A were younger than those in group B and C(P<0.05).The in-hospital mortality rate showed no substantial difference among the groups(P>0.05).The rate of renal function recovery differed significantly among the groups(P<0.05),specifically,it was significantly higher in group A than in the other two groups(P<0.016).Multivariate Logistic regression analysis found that,the duration between Cys C starting to elevate and the starting time of CRRT was not significantly associated with the renal function recovery in patients with SAKI〔b=0.113,OR=1.120,95%CI(0.482,2.603)〕.Conclusion It needs to be further confirmed that starting CRRT treatment in patients with SAKI within 48 h after the elevating of Cys C level could increase the rate of renal function recovery.

Acute kidney injury;Sepsis;Continuous renal replacement therapy;Cystatin C

R

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.17.017

2016-12-10；

2017-04-12)

1.530021广西南宁市，广西医科大学研究生院

2.530003广西南宁市，广西医科大学第二附属医院肾内科

*通信作者：黄莉，主任医师；E-mail：386079160@qq.com