未行选择性中央区淋巴结清扫的cN0甲状腺乳头状癌的远期结果

周 博，黄 辉，徐震纲，吴跃煌，王晓雷

1云南省红河州第三人民医院甲状腺乳腺外科，云南个旧 6610002国家癌症中心 中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院头颈外科，北京 100021



·论 著·

未行选择性中央区淋巴结清扫的cN0甲状腺乳头状癌的远期结果

周 博1，黄 辉2，徐震纲2，吴跃煌2，王晓雷2

1云南省红河州第三人民医院甲状腺乳腺外科，云南个旧 6610002国家癌症中心 中国医学科学院 北京协和医学院 肿瘤医院头颈外科，北京 100021

目的 总结cN0甲状腺乳头状癌(PTC)未行选择性中央区淋巴结清扫的转归。方法 回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院2000年1月至2005年12月未行选择性中央区淋巴结清扫的180例颈部阴性的PTC患者的临床资料，包括性别、年龄、手术方式、组织类型、原发灶大小及是否被膜外侵犯等。结果 中位随访时间90个月。180例PTC患者中，1例死于非肿瘤因素；共计16例发生复发，其中残叶复发7例，局部复发2例，中央区淋巴结复发6例，侧颈区淋巴结复发8例，肺转移1例。10年总体生存率为99.4%，疾病特异性生存率为100%，无复发生存率为87.9%，中央区淋巴结累积复发率为7.8%，颈侧区淋巴结累积复发率为7.0%。甲状腺被膜外侵犯是中央区淋巴结复发的独立危险因素，男性(P=0.010)和甲状腺被膜外侵犯(P=0.028)是颈侧区淋巴结复发的独立危险因素。结论 未行选择性中央区淋巴结清扫的cN0 PTC患者，经过10年随访，预后良好，男性和甲状腺被膜外侵犯是颈侧区淋巴结复发的独立危险因素。

甲状腺乳头状癌；cN0；治疗

ActaAcadMedSin，2017,39(3)：383-388

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)通常早期出现淋巴结转移，隐匿性转移率高，尤其是中央区，发生率可达50%～60%[1- 2]。美国临床内分泌协会建议采用中央区淋巴结清扫术(central compartment neck dissection，CND)作为颈部淋巴结临床阴性(cN0)PTC标准的处理方式[3]，美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)则建议对cN0 PTC患者行选择性中央区淋巴清扫术，尤其是对于原发肿瘤有被膜外侵犯(T3、T4期)的患者[4]。国内的指南建议在有效保护甲状旁腺及喉返神经的情况下，清扫同侧中央区淋巴组织[5- 6]。然而，cN0 PTC患者常规行选择性中央区淋巴结清扫的意义仍存在争议[7- 13]。笔者早期的外科处理原则是一般不进行选择性中央区淋巴结清扫，本研究回顾性分析了其中部分患者的转归情况，以期为今后的临床选择提供参考。

资料和方法

资料来源 2000年1月至2005年12月在中国医学科学院肿瘤医院初治且无远处转移、未行选择性中央区淋巴结清扫术的cN0 PTC患者200例，其中，12例为峡部癌，其治疗已总结发表；2例手术记录不完整；6例病理记录缺失或不完整；故除外，共180例临床及病理资料完整的患者入选。收集所有入选患者的性别、年龄、手术方式、组织类型、原发灶大小及是否被膜外侵犯等资料。分期采用美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)2010年第7版TNM分期系统。甲状腺癌患者术前临床评估包括仔细的体格检查、生化指标检测和B超检查，极少部分病例同时行颈部CT检查，常规进行胸部X线检查以除外肺部转移。B超检查未发现符合转移征象的淋巴结即视为cN0[14]。

治疗 180例患者均采用手术治疗，原发灶手术切除范围原则上至少包括患侧腺叶及峡部。19例患者为双侧癌，其中，8例行甲状腺全切除；1例由于对侧病变术中未能明确为恶性或因良性结节切除而发现隐匿病灶，未行甲状腺全切除，包括一侧腺叶+峡部+对侧腺叶次全切除5例，一侧腺叶+峡部+对侧腺叶部分切除4例，一侧腺叶+峡部+对侧腺叶结节剜除2例。161例单侧癌手术切除范围包括：甲状腺全切除3例，患侧腺叶+峡部+对侧腺叶次全切除3例，患侧腺叶+峡部+对侧腺叶部分切除14例，患侧腺叶+峡部+对侧腺叶结节剜除40例，患侧腺叶+峡部切除101例。15例患者肿瘤不同程度侵犯喉返神经、喉外肌、气管、食管和/或咽缩肌，侵犯咽缩肌或食管肌层予以大块切除后间断缝合10例，侵犯气管壁予以削除4例，侵透气管壁行部分气管壁切除后胸锁乳突肌带锁骨骨膜瓣修复1例，喉返神经被肿瘤侵犯不能保留而切除3例。

笔者术中对中央区进行观察和触诊，无可疑淋巴结均未行清扫。所有患者术后均进行促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗(长期口服左旋甲状腺素钠片)。1例患者术后建议局部放疗，但患者拒绝。

随访 随访开始时间为手术日期。患者通常在门诊定期检查，第1年内每3个月1次，第2年每半年1次，5年以后每年1次。常规行体格检查、甲状腺功能检测及B超检查，必要时行颈部增强CT或细针吸细胞学检查。对于生存超过2年以上的患者，每年进行1次胸部X线检查。少数患者在其他医疗机构复查，通过电话或书信获得其随访数据，最终有5例患者失访(2.78%)，中位随访时间为90个月(8～157个月)。随访指标包括残叶、局部、区域和远处复发。残叶复发是指非甲状腺全切除术后残余腺体发生组织学或细胞学证实的PTC，局部复发是指患侧甲状腺床出现组织学或细胞学证实的病变。区域复发是指包括中央区(Ⅵ区)或侧颈区(Ⅱ-Ⅴ区)淋巴结出现组织学或细胞学证实的病变。远处转移包括所有的甲状腺床和区域淋巴结之外的部位新出现的病灶。

统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件，不同随访时间的生存概率或复发概率的计算采用Kaplan-Meier法，组间生存时间或复发时间的比较采用log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

临床病理特点 180例患者中，男29例(16.11%)，女151例(83.89%)；中位年龄42岁(12～87岁)，45岁以下98例(54.44%)，45岁及以上82例(45.56%)；肿瘤最大径≤1 cm 63例(35.00%)，>1 cm 117例(65.00%)；多发病灶30例(16.67%)，单发病灶150例(83.33%)；双侧病灶19例(10.56%)，单侧病灶161例(89.44%)；肿瘤侵犯甲状腺被膜外者35例(19.44%)，未侵犯145例(80.56%)；T1期107例(59.44%)，T2期32例(17.78%)，T3期26例(14.44%)，T4期15例(8.33%)。2例(1.11%)患者术前一侧喉返神经麻痹，4例(2.24%，4/178)术后出现单侧喉返神经麻痹。11例全甲状腺切除患者中，3例(27.3%)出现低钙血症症状，予以口服钙剂治疗，均在1个月后复查时消失。

结局事件 180例患者中，1例死亡(脑出血)。16例复发，其中2例同时出现中央区及颈侧区复发，4例先后出现不同部位复发。

残叶复发7例，均行残叶切除[中位时间39个月(15～82个月)]，另有3例B超怀疑残叶为恶性[中位时间98个月(93～108个月)]，密切观察中。11例未行甲状腺全切的双侧癌患者中仅1例在108个月时B超怀疑残叶为恶性。

局部复发2例，1例累及喉(108个月)，行甲状腺全切除+喉部分切除+气管切开；1例累及气管壁(62个月)，行复发灶及部分气管壁切除+气管造瘘，均生存。

中央区淋巴结复发6例，均行治疗性中央区淋巴结清扫[中位时间40个月(7～108个月)]，未发生喉返神经麻痹。另有3例B超高度怀疑气管前或气管旁淋巴结复发，密切观察中。

侧颈区淋巴结复发8例，均行治疗性颈淋巴结清扫[中位时间32个月(7～109个月)]。

1例患者在先后出现颈侧区、中央区淋巴结复发并手术切除后发生肺转移(11年)，随访结束时正在准备行碘131治疗。

预后分析 5年和10年中央区淋巴结累积复发率分别为3.5%和7.8%，颈侧区淋巴结累积复发率分别为3.9%和7.0%。10年总体生存率为99.4%，疾病特异性生存率为100%，无复发生存率87.9%。

单因素分析结果显示，性别(P=0.033)、被膜外侵犯与否(P=0.000)和T分期(P=0.000)是中央区淋巴结复发的危险因素；性别(P=0.004)、肿瘤直径(P=0.031)、被膜外侵犯与否(P=0.001)和T分期(P=0.002)是颈侧区淋巴结复发的危险因素(表1)。Cox多因素分析结果显示，被膜外侵犯与否是中央区淋巴结复发的独立危险因素(P=0.002)；性别(P=0.028)和被膜外侵犯与否(P=0.010)是颈侧区淋巴结复发的独立危险因素(表2)。

讨 论

cN0 PTC中央区淋巴结隐匿性转移率较高，是否进行选择性中央区淋巴结清扫的争议一直存在。由于PTC预后良好，相关死亡率低，复发率也不高，进行大样本量前瞻性随机临床研究不可行。目前关于中央区淋巴结清扫的研究多存在回顾性、样本量小和随访时间短等问题，因而难以获得确切结论。Rob等[7]前瞻性分析了2组病例，一组单纯行甲状腺全切除，另一组行甲状腺全切除及中央区淋巴结清扫，比较肿瘤复发率(4.1%比1.2%)和疾病特异性死亡率(0比0)，差异均无统计学意义。Zuniga等[11]进行的一项队列研究显示，未行预防性中央区淋巴结清扫组和清扫组5年颈部无病生存率分别为85.6%和88.2%，无明显差异；多因素分析显示中央区淋巴结清扫对与颈部控制无显著作用。也就是说选择性中央区淋巴清扫并不能降低患者死亡率和局部复发率。Nixon等[9]回顾性分析了275例cN0 PTC患者的资料，均未行中央区淋巴结清扫，仅11例发生复发，10年疾病特异性生存率为100%，且没有因中央区复发再次手术者。当然，也有报道认为选择性中央区清扫可改善预后。Tisell等[8]经前瞻性非随机分析195例行中央区清扫PTC患者预后的相关因素，并以同时期北欧其他国家相应病例为对照，中位随访时间13年，死亡率1.6%，而对照组死亡率为8.4%～11.1%。Moo等[10]认为常规中央区淋巴结清扫可确诊30%的隐匿性淋巴结转移，影响碘131治疗策略的制定，并且可以一定程度降低复发率。本组180例cN0 PTC患者经过长期随访，仅6例出现中央区淋巴结复发，5年和10年累积复发率为3.5%和7.8%，颈侧区淋巴结5年和10年累积复发率3.9%和7.0%，与鄢丹桂等[15]总结的2003～2006年108例cN0 PTC选择性中央区淋巴结清扫的结果类似，该组患者未发生中央区淋巴结复发，5年颈侧区淋巴结复发率为4.8%。

表 1 区域淋巴结复发影响因素单因素分析

ETE：甲状腺外侵犯

ETE：extrathyroidal extension

表 2 区域淋巴结复发多因素分析

在缺乏选择性中央区淋巴结清扫预后意义明确证据的情况下，必须衡量手术过程的潜在风险，如喉返神经损伤和甲状腺旁腺功能损伤。毫无疑问，中央区淋巴清扫切除淋巴脂肪组织的同时使得喉返神经和甲状旁腺处于受伤的危险之中，Rob等[7]报道甲状腺全切除加中央区淋巴结清扫组总体并发症发生率和低钙血症发生率明显高于未清扫组。Moo等[10]也发现常规预防性中央区淋巴结清扫组甲状旁腺切除率和暂时性低钙血症高于未清扫组。Calò等[12]同样认为中央区清扫不改善区域淋巴结控制，同时不同程度增加术后并发症的发生率。而2009年发表在喉镜杂志的一份荟萃分析显示，中央区淋巴清扫并未明显增加永久性并发症的发生率[16]。鄢丹桂等[15]资料显示，选择性中央区淋巴结清扫术后喉返神经暂时性麻痹发生率为1.8%，暂时性低钙4.6%，永久性低钙发生率为0.9%。中央区淋巴结清扫并发症的结论不一，应该与病例选择和治疗者技术经验差异有关。正因为如此，国内指南对于cN0 PTC中央区淋巴结处理的原则性表述是“建议在有技术保障的条件下行预防性中央区淋巴结清扫”[5- 6]，也就是说应该权衡选择性清扫的获益与其并发症对患者生活的影响而有所选择，不能盲目的对所有病例进行中央区淋巴结清扫，应该有所选择，既能清除潜在的转移淋巴结，又避免不必要的副损伤。

ATA指南指出“甲状腺乳头状癌患者可进行预防性中央区淋巴结清扫，尤其是局部晚期病变(T3、T4)”[4]。研究显示，cN0患者中央区淋巴结隐匿性转移的独立危险因素包括年龄小于45岁、被膜外侵犯及肿瘤大于3 cm[15]。Ito等[17]研究也发现，男性和被膜外侵犯是无淋巴结转移生存的显著影响因素。本组180例cN0 PTC中央区淋巴结累积复发率男性和女性分别为22.4%和5.6%，被膜外侵犯者和未侵犯者分别为29.2%和2.9%，均有统计学差异，甲状腺被膜外侵犯是独立危险因素。对于具有以上高危因素者复发率高，理论上来说，在原发灶根治切除的同时行中央区淋巴结清扫可以减少复发率。

Shen等[18]在PTC初次手术时仅在术前B超或术中触诊怀疑淋巴结转移时行中央区淋巴结清扫，否则观察，复发或残留者再次手术行治疗性中央区淋巴清扫，他们回顾性分析了295例中央区淋巴结清扫的资料(初次手术189例，再次手术106例)，暂时性低钙血症(41.8%比23.6%)、颈部血肿(1.1%比0.9%)、暂时性声音嘶哑(4.8%比4.7%)、永久性声音嘶哑(2.6%比1.9%)和永久性甲状旁腺功能低下(0.5%比0.9%)均没有差异，中央区和颈侧区淋巴结复发率(11.6%比14.1%和21.7%比17.0%)也没有差异，cN0 PTC中央区观察后再次手术的并发症和淋巴结复发并没有增加。本研究采取类似的做法，手术过程中常规触诊检查中央区，如无可疑淋巴结则不予清扫，由于首次手术时中央区没有大范围解剖，减少再次手术对甲状腺旁腺和喉返神经的影响，并发症的发生率并不高于首次手术[19]，本组6例患者中央区淋巴结复发，再次手术清扫后均未因此发生喉返神经损伤。

本研究存在一定的局限性和不足。B超诊断技术在不断改进，诊断医师经验也有差异，cN0的确定可能存在误差，当然，即便是存在漏诊的情况，复发率较低，更能说明问题。少部分患者在其他医疗机构复查，通过电话或书信获取随访数据。本组资料初次术后很少行放射性碘治疗，未对其详细分析。总之，经过10年长期的随访，未行选择性中央区淋巴结清扫的cN0 PTC患者预后良好，男性和甲状腺被膜外侵犯是颈侧区淋巴结复发的独立危险因素。

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Long-term Outcomes of cN0 Papillary Thyroid Carcinoma without ElectiveCentral Compartment Neck Dissection

ZHOU Bo1，HUANG Hui2，XU Zhengang2，WU Yuehuang2，WANG Xiaolei2

1Department of Thyroid Breast Surgery，the Third People’s Hospital of Honghe Prefecture，Honghe Hani and Yi Autonomous Prefecture，Gejiu，Yunnan 661000，China2Department of Head and Neck Surgery，National Cancer Center/Cancer Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100021，ChinaCorresponding author：XU Zhengang Tel：010- 87787180，E-mail：xuzhg06@126.com

Objective To determine the long-term outcomes of cN0 papillary thyroid carcinoma without elective central compartment neck dissection. Methods The clinical data of 180 patients with clinically lymph node negative papillary thyroid carcinoma who were treated in our center between 2000 and 2005 were retrospectively analyzed. All of these patients did not receive elective central compartment neck dissection. Clinicopathological characteristics including gender，age，surgical range，pathologic type，tumor size，and extrathyroidal extension(ETE)or not were collected. Results After a median follow-up period of 90 months，only one patient died of stroke without tumor. Sixteen patients had tumor recurrence：seven patients had a recurrent disease in residual thyroid tissue，two in the thyroid bed，six in central compartment，eight in lateral cervical compartment，and one in lung. The 10-year overall survival，disease-specific survival，and recurrence-free survival was 99.4%，100%，and 87.9%，respectively. The 10-year accumulative lymph node recurrence rate in central compartment and lateral compartment was 7.8% and 7.0%，respectively. ETE was an independent risk factor for central compartment lymph node recurrence. Male gender(P=0.010)and ETE(P=0.028)were independent risk factors for lateral compartment lymph node recurrence. Conclusions The prognosis of patients with cN0 papillary thyroid carcinoma without elective central compartment neck dissection is good after ten years of follow-up. Male gender and ETE are independent risk factors for lateral compartment lymph node recurrence.

papillary thyroid carcinoma；cN0；treatment

徐震纲 电话：010- 87787180，电子邮件：xuzhg06@126.com

R736.1

A

1000- 503X(2017)03- 0383- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.03.014

2016- 11- 02)