儿童慢性肾脏病中西医治疗思路

甘思雨， 郑健

综 述

儿童慢性肾脏病中西医治疗思路

甘思雨， 郑健

目的 儿童慢性肾脏病为临床常见疾病，对儿童及青少年的身心健康带来巨大伤害。近年来中西医结合治疗对儿童慢性肾脏疾病在提高患儿生活质量、延缓进展以及减轻经济负担等方面具有比纯西医治疗所不及的天然优势。本文就目前对慢性肾脏疾病的中西医定义、分型、治疗等方面的资料加以系统地归纳总结，以求为儿童慢性肾脏疾病的中西医治疗思路提供参考。

慢性肾脏病； 中西医； 治疗； 儿童

儿童慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是儿童时期可危及生命的一类疾病，近年来已成为全球瞩目的公共卫生问题。由于CKD的最终走向是终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)[1]，而所造成的危害、经济负担是不可估量的。结合我国现有的医疗环境，众多学者开始将目光转向中西医结合治疗CKD。近年来的文献资料也表明，中西医结合治疗对改善CKD患儿的临床表现、延缓肾脏损伤具有良好的效用。故本文就此方面进行进一步阐述。

1 CKD概述

1.1 CKD的定义和分型 由于国内对于儿童CKD诊断及治疗方面尚缺乏完善的指南，因此本文对CKD的诊断、评估等方面主要参考2012年国际肾脏病组织“肾脏病：改善全球预后”(national kidney foundation＂kidney disease：improving global outcomes，KDIGO＂)临床实践指南(简称KDIGO指南)[2]。KDIGO指南明确指出，肾脏结构或功能异常持续超过3个月，且影响患儿健康即可判定为CKD。具体评判标准为：(1)具有肾脏损伤的标志(1条或以上且持续时间超过3个月)；(2)蛋白尿(24 h尿白蛋白排泄率≥30 mg或尿白蛋白肌酐比值≥30 mg/g)；(3)尿沉渣异常；(4)由于肾小管原因导致的电解质和其他异常；(5)组织学检测异常；(6)影像学检测结构异常；(7)肾移植病史；(8)肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降(>3个月)；(9)GFR<60 mL/(min·1.73 m2)(GFR分类为G3a～G5)。

KDIGO指南对CKD分型首选依然沿用肾脏病预后质量倡议(kidney disease outcomes quality initiative，KDOQI)[3]临床实践指南所提出的GFR分级标准，但对部分内容进行了细化，细化后的内容提示预后不良风险显著升高，同时也是对CKD患儿治疗方案进行深化。具体分型见表1。

表1 CKD的GFR分期(适合于2岁以上儿童)

注：*相对于年轻成人水平；在缺乏肾损伤证据时，G1、G2期均不能诊断为CKD。

1.2 CKD的中医认识 依据CKD在临床上出现的症状体征，传统医学将其归属于“虚劳”“水肿”“慢肾风”“癃闭”“关格”等范畴。CKD患儿早期可无临床症状，或表现为面白乏力、水肿、畏寒肢冷等以气阳两虚为主的证候。王雪峰[4]教授认为，因CKD患儿早期肾损害以蛋白尿为主，所以中医治疗早期的关键在于消除蛋白尿。她认为蛋白属中医“水谷精微”，其依赖脾的运化功能产生，又经脾输布至肺，由肺灌溉、濡养机体，而肾的封藏失职导致精微下泄，肾脏病迁延日久，久病入络，必有瘀滞，毒邪内生。王洁明[5]认为CKD的病机为正气渐衰，邪毒渐盛，正邪交争最终导致邪毒内盛，正气衰竭。其内因责之于脾肾虚损，肾气衰败；外因则常由于六淫外侵和过度劳损。病变部位在肾，与肺脾胃相关。病机特点为本虚标实、虚实夹杂。杨洪涛[6]考虑本病的形成责之于虚、浊、瘀、毒四大病理机制，其中以虚为首，虚之本在肾，再及肝脾肺。

2 CKD的评估

2.1 慢性化的评估 KDIGO指南[2]建议当大于2周岁儿童的GFR<60 mL/(min·1.73 m2)(G3a～G5)以及存在肾脏损伤标志时，应回顾既往病史及实验室检查等来判定患儿肾脏损伤持续时间(未分级)。具体包括：(1)评估既往GFR水平；(2)评估既往尿清蛋白、尿蛋白、尿液常规检查；(3)影像学检查发现肾脏减小或损伤的证据；(4)病理学检查发现纤维化或萎缩；(5)导致CKD的疾病病史。

2.2 病因的评估 我国因地域辽阔、人口基数大、民族多样化，贫富分布不均等情况，现阶段对各区域的CKD患儿病因筛查工作多数以医院为单位进行，处于较为贫乏的状态。2004年有资料显示，我国以慢性肾炎和肾病综合征为主，其次为遗传性疾病(主要是肾发育异常和囊性疾病)[7]。而欧美发达地区主要为肾脏或尿路发育异常与畸形、遗传性肾脏疾病[8]。事实上，临床中CKD的病因丰富，并受多元因素如性别、年龄、家族史、地域、社会环境、生活状况、药物、实验室检查误差等干扰。所以评估应涉及个人史、家族史、社会和环境因素、用药情况、体格检查、实验室检查、影像资料和病理诊断等以明确病因。而KDIGO指南主张大部分患儿可通过反复的尿液检查确定有无血尿或(和)蛋白尿、彩超检查了解肾脏结构、相关实验室检查了解肾小管的功能与既往病史面的回顾来病因评估[2]。

2.3 GFR的评估 GFR是指单位时间内(通常为1 min内)两肾生成滤液的量。而GFR与肾血浆流量的比值称为滤过分数，它同有功能的肾小球数量直接相关，因此GFR是评估肾脏滤过功能最好的指标。临床上，GFR的精准评估对CKD的分级、治疗方案及预后评估具有指导性意义。现阶段临床常用的GFR评估方法测量血循环中的标志物，主要依靠血肌酐和血清胱抑素C。但血肌酐可由肾小管分泌和存在肾外排泄两条途径，这对GFR的评估具有一定的误差。此外，Simon等[9]研究发现血肌酐和血清胱抑素C与GFR呈非线性相关。这些资料都表明血肌酐作为反应肾功能指标并不敏感，而评估CKD患儿的GFR还需考虑身高及性别等差异。为了减小误差，多家中心研究在2009年推出儿童CKD公式[10-11]。其测量方法为碘海醇血浆清除率，被研究对象的GFR测量值的中位数为41.3 mL/(min·1.73 m2)。由于公式计算过于庞杂，该研究同时推出简化公式，又称床旁Schwartz公式。具体方程如下：

GFR[mL/(min·1.73 m2)]=41.3×(身高/血肌酐)

eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=40.7×(身高/血肌酐)0.64×(30/尿素氮)0.202

注：身高单位：m；血肌酐、尿素氮单位：mg/dL。

验证结果表明，儿童CKD公式在GFR处于15～75 mL/(min·1.73 m2)之间具有较高的精密度和准确性[10-11]。

2.3 蛋白尿的评估 蛋白尿是CKD患儿是常见的临床表现，同时又是慢性肾脏疾病的进展的有效标记，对判断CKD患儿的预后有重要作用。Nolin等[12]认为蛋白尿是慢性肾脏疾病进展的主要危险因素，研究资料显示过量的白蛋白在近端肾小管上皮细胞会促使肾小管萎缩和纤维化，是进行性器官功能障碍的关键预测因子。目前蛋白尿测定的常用手段主要为尿蛋白肌酐比值和尿白蛋白肌酐比值，又由于尿白蛋白肌酐比值受年龄、性别、个体差异体位、运动等多因素影响，临床上多倾向于前者。

3 CKD患儿的生活方式

CKD患儿的生活方式对于延缓该病的发展具有积极作用。以饮食方面为首，主要包括蛋白和钠盐的摄入。多数的动物研究资料表明控制蛋白的摄入量可以推迟肾脏损害。而日前的临床报道则显示严格限制低蛋白饮食无助于延长CKD患儿进入ESRD的时限，甚至于波及患儿的生长发育[13]。而作为CKD患儿营养评估指标之一的血清白蛋白，有数据指出其每降低1 g/dL，则CKD患儿死亡率增加54%[14]。KDIGO指南指出CKD患儿往往伴随肾小管功能障碍导致电解质过多丢失，因此推荐部分患儿在钠盐平均摄入量的基础上可适当增加食盐的摄入[2]。

4 CKD患儿治疗

4.1 药物治疗 儿童时期多种的肾脏疾病都以糖皮质激素作为治疗基础。而治疗CKD患儿的主要应用药物还包括免疫调节剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、细胞因子调节剂、醛固酮阻断剂、内皮素阻断剂、抗凝剂、血管肽酶抑制剂等。需指明的是，对上述治疗药物必要时应进行监测，以避免药物间的相互作用及肾脏毒副反应。

4.2 替代疗法 该疗法包括血液净化和肾移植。肾移植虽是公认的治疗CKD患儿最为有效的手段，但考虑我国目前的肾源情况及儿童自身的生理特点，血液净化仍是CKD患儿替代疗法的首要选择。

临床上常用的血液净化主要为腹膜透析和血液透析。Fischbach等[15]研究表明血液透析是救治ESRD最有效和最普遍应用的血液净化措施之一。而我国从20世纪60年代开始，腹膜透析因操作简单，安全系数高以及价格优势，已成为儿童肾衰竭时期最主要的透析方法[16]。有国外数据显示，加拿大65%儿童进行腹膜透析治疗，欧洲指南也建议5岁以下儿童应用腹膜透析[17-18]。而儿童在长期进行腹膜透析时所出现腹膜炎和管道并发症如外口感染、腹透液渗漏、引流等问题也是目前需要被重点关注的。

有关儿童CKD透析治疗时机目前仍缺乏相关研究，对于血液净化的充分性评估现阶段仍然参照成人的适应证。而沈颖[19]教授认为采取替代治疗的指征主要依据ESRD患儿的生化指标和临床症状：(1)肌酐清除率降至5 mL/(min·1.73 m2)；(2)贫血(血红蛋白<60 g/L)、明显酸中毒(HCO3-)<10 mmol/L)、高磷酸血症(血磷>3.2 mmol/L)、高血钾(血钾>6.5 mmol/L)；(3)严重高血压、肾性骨病、水潴留和心包炎；(4)肾小球滤过率<15 mL/(min·1.73 m2)，伴有营养不良或生长迟缓。

4.3 并发症管理

4.3.1 心血管疾病管理 心血管疾病仍然是CKD发病率和死亡率最常见的原因，常见的心血管风险因素包含高血压、血脂异常(甘油三酯、高密度脂蛋白、非高密度脂蛋白)、肥胖、糖代谢异常、贫血、高钙血症和高磷血症等。Wilson等[20]研究数据显示轻到中度的CKD患儿高血压、脂代谢异常、糖代谢异常和肥胖的心血管疾病发生率分别为46%、44%、21%和15%。

高血压在CKD的进展中，是增加了心血管疾病的比率以及影响患儿生活质量的主要因素之一。目前肾素-血管紧张素系统抑制剂被认为是高血压CKD患儿第2至4期的第一药物选项[21]。相关临床报道，以血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂为代表的肾素-血管紧张素系统抑制剂可通过降低血压、减少尿蛋白和抑制肾脏纤维化，从而保护肾脏、延缓CKD的进展[22]。部分学者建议联合应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物，但目前尚无足够证据支持该项联合存在对延缓CKD进展的价值。

血脂异常在CKD和ESRD儿童的出现率较高，39%～65%的患儿都存在该类疾病[23]。作为引发心血管疾病和CKD快速进展至ESRD的心血管危险因素之一，其病理机制尚未完善。Drozdz等[24]研究发现血脂异常与CKD患儿的脂质过氧化有关，其中血清氧化低密度脂蛋白可作为CKD患儿氧化应激的标记物，与左心室肥厚相关。血脂异常的早期发现和管理是降低心血管的负担以及推迟CKD进展为ESRD的一种必要手段[25]。具体方案包括药物管理和非药物管理，其中以非药物管理为早期治疗血脂异常的首选措施，包含生活方式改变和饮食习惯改变两种。药物管理方面，他汀类药物是美国食品和药物管理局当前唯一推荐的儿童可使用的降脂类药物。而多数的研究资料证明成人选择他汀类药物能够有效降低心血管疾病的发病率，但在儿童这栏中，仍缺乏相关的试验数据。4.3.2 贫血管理 贫血是CKD患儿中常见的一项并发症，排除CKD以外的其他原因引起的贫血认作肾性贫血。其多为正色素性正细胞性贫血，主要由于肾脏促红细胞生成素产生减少所致，而铁缺乏、血液丢失、激素异常和炎症也是导致贫血重要因素。诊断CKD患儿贫血的标准[2]：(1)5个月至5岁血红蛋白<110 g/L；(2)>5～12岁血红蛋白<115 g/L；(3)>12～15岁血红蛋白<120 g/L；(4)>15～18岁未孕女性患者<120 g/L，男性患者<130 g/L。此外，临床评估还应包括测定红细胞压积、网织红细胞计数、铁相关指标和大便隐血试验。

临床最常用的治疗措施为补充铁剂，常规的补铁量为2～3 mg/(kg·d)，治疗后转铁蛋白饱和度水平应维持在20%以上，而血清铁蛋白水平在100 ng/L以上，少数CKD患儿可考虑补充促红细胞生成素制剂。5岁以上儿童促红细胞生成素使用剂量为每周80～120 U/kg，分2～3次皮下注射。部分学者认为铁剂与促红细胞生成素联合应用才是治疗肾性贫血的核心[26]。常规不主张输血治疗，当血红蛋白<60 g/L时，可输注少量血浆(每次10 mL/kg)，以给予必要的支持。

4.3.3 慢性肾脏疾病-矿物质-骨代谢异常 慢性肾脏疾病-矿物质-骨代谢异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)既往称之为肾性骨病，包括肾性骨营养不良和骨代谢异常相关性异位钙沉积。它可导致高血磷症、低钙血症以及继发甲状旁腺功能亢进，发展特点为骨质形态和强度的改变、骨折的风险提升、血管或其他软组织钙化。CKD-MBD是ESRD的主要并发症和心血管疾病的主要危险因素，其与终末期肾病的血管钙化关系密切[27-28]。故CKD患儿需要定时监测血清钙、磷和动态甲状旁腺激素。又由于肾脏是调节酸碱平衡的重要脏器，而CKD儿童的肾脏泌H+功能较健康儿童减弱，容易导致代谢性酸中毒，进一步加重CKD-MBD的进展，因此血 HCO3-也是CKD-MBD的监测指标之一。

CKD-MBD的治疗主要针对高磷血症和继发甲状旁腺功能亢进证[29]。除了低磷饮食外，药物的使用包括维生素D制剂(当甲状旁腺激素>300 ng/L时推荐予以此药)、磷结合剂(推荐磷酸盐结合剂)、钙剂等。

4.4 中医治疗CKD

4.4.1 中药治疗 文献记载儿童慢性肾脏疾病的病情发展将其分为脾气亏虚，肝肾阴虚，湿热内蕴，血瘀气滞，脾肾气阴两虚，脾肾阳虚，脾肾阳衰、血瘀浊毒互结7型，并针对上述证型分别施以参苓白术散、知柏地黄丸、八正散、桃红四物汤、六味地黄丸加黄芪、真武汤、温胆汤合附子泻心丸；对于并发症的管理，分予玉屏风散预防外感、六味地黄丸治疗骨代谢异常和归脾汤治疗肾性贫血[5]。也有学者认为CKD患儿早期属阳衰弱水湿积聚与阴寒内盛并见，采用温肾阳利水法，治以金匮肾气丸加减；中期以瘀水互结为主，活血祛瘀与化气利水并用，治以桃红四物汤合五苓散加减；后期治疗当以邪实为主，采用温补脾肾、化湿降浊法，通过通畅下焦，使毒浊从二便分消，此期可加用大黄，促使毒浊排除体外[4]。有学者认为慢性肾脏疾病病变早期临床以脾肾气虚、气阴两虚者多见，以香砂六君子汤、参芪地黄汤加减治疗；中期患儿易出现肝肾阴虚、脾肾阳虚，以六味地黄汤合二至丸、实脾饮合肾气丸加减治疗。后期可见阴阳两虚证，以金匮肾气丸合二至丸加减治疗[30]。有学者认为CKD肾衰竭时期多为本虚标实，以脾气不足、清阳下陷为虚，胃失和降、浊阴上逆为实，自拟和胃降浊汤，黄芪、茯苓各20 g，山药、腊梅花、降香各15 g，羌活、竹茹、陈皮、法半夏、枳实各10 g，穿山甲、制大黄各6 g，六月雪30 g，加减调理脏腑气机升降[31]。

4.4.2 中医外治疗法 外治法是治疗CKD的另一种有效手段，以其起效快、价格优廉、操作方便，副作用少而弥补了近年来内治法的缺陷之处。近年来，临床上对于CKD患儿外治法的开展日益增加。刘世巍等[32]自拟活血泻浊方(大黄、丹参、桃仁、红花、蒲公英等)保留灌肠，对缓解临床症状、改善肾脏功能有着明显疗效。于敏教授常用麻黄、桂枝、芍药、大黄、黄蔑、丹参等装入纱布袋用热水浸泡,待水温降至40 ℃时将双足浸入温水，以疏通经脉、促进气血运行、排泄毒素为目的[33]。孙西照等[34]将黄芪、党参、白术、大黄、麝香等药装袋敷脐，15 d为1个疗程，血肌酐、尿素氮治疗前后有显著差异。此外，我国部分地区则采取针灸、中药离子导入、刮疹、磁疗和超声激光等形式已达到保护肾脏，延缓CKD进展的目的。

综上所述，ESRD是多数CKD患儿的最终走向，延缓CKD的进展已成为目前临床需要攻克的难题。而中西医结合治疗可以明显改善患儿的临床症状、体征，有效减轻肾脏组织的损伤，减少西药对肾脏毒副反应。这也为提高CKD患儿生存质量，缓解家庭经济负担提供了一条新的思路。

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(本文编辑：吴迪)

Thinking of traditional Chinese and western medicine in the treatment of children with chronic kidney disease

GANSiyu，ZHENGJian.
FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350004,China

Chronic kidney disease is a common clinical disease in children, causing great harm to the physical and mental health of children and adolescents. In recent years, combined with traditional Chinese and western medicine, the treatment for children with chronic kidney disease has more advantages in improving the quality of life of children, delaying the progress and reducing the economic burden than pure western medicine treatment. In this paper, the current Chinese and western definition of chronic kidney disease, its classification and treatment were summed up in order to provide a reference for its treatment based on Chinese and western medicine.

Chronic kidney disease; Chinese and western medicine; Treatment; Children

350004 福州，福建中医药大学第一临床医学院2014级中医儿科学专业研究生(甘思雨)；350122 福州，福建中医药大学(郑健)

甘思雨(1991-)，女，福建中医药大学2014级硕士研究生在读。研究方向：小儿肾脏疾病的中西医治疗

郑健，E-mail：zhengjian7816@126.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.02.006

R692

A

1674-3865(2017)02-0110-05

2016-11-16)