中药治疗儿童支气管哮喘临床研究方法的新选择

李文， 王敏， 王智勇

综 述

中药治疗儿童支气管哮喘临床研究方法的新选择

李文， 王敏， 王智勇

通过介绍随机对照试验与真实世界研究及其特征，使真实世界研究走入人们的视野。通过阐述中药治疗儿童支气管哮喘临床研究方法的不足，分析真实世界研究应用于中药临床研究的可行性，为中药治疗儿童支气管哮喘使用真实世界研究方法提供新选择。

支气管哮喘； 真实世界研究； 随机对照试验； 中药； 儿童

儿童支气管哮喘(以下简称哮喘)是一种非常普遍的疾病，在世界范围内具有高发病率。刘传合等[1]对我国16个城市的儿童哮喘患病率进行了20年对比研究，结果显示我国儿童哮喘患病率呈显著上升趋势。随着全球哮喘防治创议方案的广泛推广，抗炎和解痉作为哮喘治疗的首选方案已被人们慢慢接受，但部分家长担忧长期吸入激素会影响孩子的生长发育，同时吸入技术较难掌握，部分家长常在患儿临床缓解期就擅自减量或停药，最终造成疾病控制欠佳[2-3]。相反，中药治疗哮喘方法多样，技术完善，凸显疗效好、副反应等传统优势，值得关注和尝试[4]。

1 随机对照试验与真实世界研究

随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)是评价未上市新药疗效的金标准，是获得药物监管部门批准的金标准，包括传统性随机对照试验(classical randomized controlled trials，cRCTs)和实用性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trials，pRCTs)[5-7]。cRCTs以追求安全性和疗效(efficacy)为首要目标，常常通过试验性药物或者安慰剂的治疗来验证医学或者生物学假说，这些试验往往是在二级或者三级医疗机构进行，目的在于减少额外的变量。为检验一个治疗性的假说，这些试验是在缺乏混杂因素的理想状态下，通过严格的选择患儿、理想的管理条件和完美的设计之后完成[8]，因此，cRCTs在研究者完美试验的理想状态下存在高度的内部有效性。考虑到cRCTs的结论主要涉及到其需要推广到更广泛的群体和更少的理想环境，所以，早在1967年，以cRCTs为背景的pRCTs被提出[6，9]。不同于cRCTs、pRCTs将患者随机分成两个或者多个干预组，然后由研究者进行常规治疗[10]，因而模拟了日常临床实践。pRCTs以追求效果(effectiveness)为目标，旨在获得高度的外部有效性[11]。但是，pRCTs对于治疗措施的选择仍然采用随机的方法，这就使得研究结果未完全反映真实临床治疗，导致pRCTs在试验结果的推广上仍然存在一定的局限。20多年前，美国国家卫生理事会提出了真实世界研究(real world study，RWS)的概念，2011 年，在首届中国实效研究和循证医学高峰会议上，中国学者正式讨论RWS这一概念。RWS最早用于药物流行病学范畴，大部分用于药品上市后患者真实用药情况的研究，主要属于实用性研究和观察性研究这两个范畴[12]，与RCTs相反，其既定目标经常是“效果(effectiveness)”而非“疗效(efficacy)”[8]，强调高度的外部有效性[10]。RWS在大量未经过挑选的患者中进行治疗效果评价，其中包括合并症等。患儿在日常护理中，在长时间内，进行开放式的治疗，没有额外的访视，并且不试图改变患者的依从性。其研究数据通常是在电子病历中获得，它提供了长期的治疗结果,避免了回忆偏倚。然而,通过限制其非随机性质，RWS大多数的实效性研究是回顾性的，这就需要更加健全的研究设计方案[13]。近年来，RWS的数量已经在呼吸系统药物研究的各个领域快速增长，特别在哮喘和慢性阻塞性肺疾病方面[6,13]。它与随机对照试验的不同点见表1。

表1 真实世界研究、传统性随机对照试验及实用性随机对照试验的不同点

2 RCTs应用于中药治疗儿童哮喘临床研究的不足

目前我国关于中药治疗儿童哮喘的研究较多，采用真实世界研究的研究方法尚未发现相关文献，大部分文献采用经验和RCTs论证药物有效性[14-18]，而RCTs为了获得很高的内部有效性，通过设置苛刻的纳入标准及严格的选择患儿等方法，如李香玉等[14]只纳入了哮喘缓解期的患儿,而对于急性发作期及慢性持续性的患儿予以排除,这就使得外部有效性大大降低，最终导致药物的有效性存在质疑。已经证明，招募到注册RCTs的患者人群只代表不到5%的一般目标患者人群[19-20]，因此，虽然这些药效试验在设计和处理关于新疗法的风险上和效益上持严谨态度，但严格地说，试验的结论只能适用于招募到试验中的选定人群[12]。虽然RCTs验证了新疗法的短期疗效，但对于真实世界的治疗效果评价存在局限性[7]。中药外部有效性评估的目的在于更好的理解RCTs结论的临床意义。中医药强调个性化的治疗，其治疗效果评价强调脏腑经络的相关性，注重整体性、复杂性和多重影响，并且患者和环境的相互依存性很难达到RCTs客观、条件绝对控制等要求，使得中药的特点很难体现于RCTs。另外，文献中记载的防哮汤、参芪防哮冲剂[14,17]等治疗儿童哮喘，作者采用了RCTs的研究方法，文章对症状、体征、实验室检查等指标的改变进行了评价，而对于药物的不良反应、家长的依从性、病例的失访率等研究并不多，这使得临床试验设计严谨度不够，难以达到很强的论证性。

3 RWS适合中药临床研究

3.1 纳入标准和排除标准 RWS拓宽了纳入标准，且缩小了排除标准(其中具有合并症、危重病等哮喘患儿不被排除)，这样更加有效的反映了疾病的真实全貌，从而最大程度的减少了研究人群与目标人群的差异性，提高了外部有效性，减少了选择偏倚[21]。

3.2 RWS的大数据研究成为中药免疫调节剂临床研究的优势 医疗大数据研究是对现实医疗数据的分析，属于真实世界研究[22]。对于RWS和RCT而言，样本量均是其考察研究结果真实性的重要指标。因RWS的设计思路为广泛的纳入标准及较少的排除标准，使得其样本量远远大于RCTs，并在大量样本的基础上进行了亚组分析对比，结果更有说服力。中医学所重视的相关关系阴阳五行符合大数据时代RWS模式对相关关系的认识，不再关注精确的因果关系，而是多因素复杂关系[23]。同时,医疗大数据研究为循证医学及经验医学提供了相互结合的契机。

3.3 整体观念与个性化治疗 将中药应用于哮喘患儿个体化的临床治疗，其研究数据具有灵活性、多样化、多层次和多方面的特点，体现了中医的“整体观念”，这与RWS关注的那些具有广泛临床意义的指标，如生活质量、伤残程度等不谋而合。RWS不采用盲法，而是根据患者意愿，结合实际的医疗条件给予适当的干预措施，这又与中医所主张的“个性化治疗”契合[24]。未来对于中药用于儿童支气管哮喘的研究，应该与RWS相密切，使其与RCTs一起，共同补充循证医学依据，更好的指导临床实践。

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(本文编辑：吴迪)

New choices of clinical research methods for treating bronchial asthma in children with Chinese herbs

LIWen,WANGMin,WANGZhiyong.
InstituteofPediatrics,ChinaThreeGorgesUniversity,YichangCentralPeople′sHospital,Yichang443003,China

Through the introduction of randomized controlled trials,real-world study and their features,we try to bring real-world study into people′s mind.By expounding the deficiency of Chinese herbs in treatment of bronchial asthma in children, we aim to analyze the feasibility of the application of real world study to clinical research of Chinese herbs,which provides a new choice of using real-world study in treatment of bronchial asthma in children with Chinese herbs.

Bronchial asthma； Real-world study; Randomized controlled trials; Chinese herbs; Child

443003 湖北 宜昌，三峡大学儿科研究所，宜昌市中心人民医院儿科(李文，王敏)；宜昌市第一人民医院儿科(王智勇)

李文(1989-)，女，医学硕士，医师。研究方向：小儿呼吸系统疾病的诊治

王敏，E-mail:wmin120@163.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.02.007

R725.6

A

1674-3865(2017)01-0115-03

2016-12-14)