丙戊酸钠预防脑出血后癫痫发作的疗效评价

杨小兰+刘明龙+陈杰+杨明兵+宋跃+魏东

[摘要] 目的 探讨丙戊酸钠预防脑出血后癫痫发作的临床疗效及安全性。 方法 选取2013年9月～2016年12月我院收治的82例急性脑出血患者为研究对象，采用随机数字表法分组，对照组41例采用常规脑出血内科治疗方案，研究组41例在对照组基础上加用丙戊酸钠治疗，两组患者均连续用药14 d，随访观察2个月，对比两组患者的临床疗效、癫痫发生率及治疗期间的不良反应情况。 结果 研究组总有效率为85.4%（35/41），对照组总有效率为87.8%（36/41），两组对比无显著差异（P>0.05）；研究组随访期间发生癫痫4例，其中强直阵挛发作2例，单纯部分性发作1例，失神发作1例，发生率为9.8%，对照组随访期间发生癫痫11例，其中强直阵挛发作4例，单纯部分性发作3例，复杂部分性发作2例，肌阵挛发作1例，失神发作1例，发生率为26.8%，两组差异具有统计学意义（P<0.05）；研究组不良反应发生率为9.8%（4/41），对照组不良反应发生率为7.3%（3/41），两组比较无显著差异（P>0.05）。 结论 丙戊酸钠预防脑出血后癫痫发作的疗效确切，且安全性较好，值得在临床上推广和应用。

[关键词] 脑出血；癫痫；丙戊酸钠；预防性用药

[中图分类号] R742.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）15-0034-03

[Abstract] Objective To investigate the effect and safety of sodium valproate in prevention of post-encephalorrhagia epileptic seizure. Methods 82 patients with acute encephalorrhagia treated in our hospital from September 2013 to December 2016 were selected and divided into two groups according random number table， 41 patients in the control group were given routine therapy against encephalorrhagia， and 41 patients in the study group were additionally given sodium valproate on the basis of control group， the treatment both for 14 d， and the patients were followed up for 2 months. The clinical effect， incidence rate of epilepsy and incidence of adverse events were compared between two groups. Results The overall response rate in the study group was 85.4%（35/41）， and that in the control group was 87.8%（36/41）， the difference was no statistically significant（P>0.05）. There were 4 cases（9.8%） of epilepsy in the study group， of which 2 cases were tonic-clonic seizure， 1case was simple partial seizure， and 1 case was absence seizure. There were 11 cases （26.8%） of epilepsy in the control group， of which 4 cases were tonic-clonic seizure， 3 cases were simple partial seizure， 2 cases were complex partial seizure， 1 case was myoclonic seizure， and 1 case was absence seizure， the difference was statistically significant between two groups（P<0.05）. The incidence rate of complications was 9.8% （4/41） in the study group， and that was 7.3%（3/41） in the control group， the difference was statistically significant（P>0.05）. Conclusion The effect of sodium valproate in prevention of post-encephalorrhagia epileptic seizure is definite with good safety， which is worthy to be promoted and applied in clinical.

[Key words] Encephalorrhagia；Epilepsy；Sodium valproate；Preventive medication

急性腦出血是神经内科的常见病，随着社会老龄化的加剧，此类疾病的发生率也有所上升[1]。急性脑出血后继发癫痫十分常见，不但会加重病情，增加治疗难度，同时也会影响患者的预后[2]。急性脑出血后癫痫发作的具体机制尚不明确，目前主要认为是由于出血导致的血管痉挛及神经细胞放电异常所致[3，4]。丙戊酸钠属于广谱抗癫痫药物，但目前国内关于丙戊酸钠预防脑出血后癫痫发作的报道尚少。本文就丙戊酸钠预防脑出血后癫痫发作的临床疗效及安全性进行了研究分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年9月～2016年12月我院收治的82例急性脑出血患者为研究对象，采用随机数字表法分组。研究组41例，其中男23例，女18例，年龄（55.9±11.2）歲；对照组41例，其中男22例，女19例，年龄（56.2±10.9）岁。两组患者一般资料比较无显著差异（P>0.05），本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：年龄≥18岁；经影像学检查确诊为急性脑出血且脑出血波及大脑皮层；符合内科治疗指征；患者知情同意参与研究。排除标准：合并严重脏器功能障碍者；有癫痫病史或入院时已有癫痫表现者；相关药物过敏或丙戊酸钠禁忌者。

1.3 治疗方法

对照组采用常规急性脑出血内科治疗方案，给予降颅压、维持水电解质平衡等药物；研究组在对照组基础上加用丙戊酸钠（注射用丙戊酸钠，赛诺菲杭州制药有限公司，国药准字：J20080103），首次静脉推注400 mg，5 min内推入，然后将400 mg丙戊酸钠加入500 mL生理盐水静脉滴注，维持8 h，12 h/次，用药3 d后转为口服丙戊酸钠缓释片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H19991395）治疗，500 mg/（次·d），如患者意识障碍则采用鼻饲给药。两组患者均连续用药14 d。

1.4 评价方法

比较两组患者的临床疗效，疗效判定参照全国第四届脑血管病学术会议标准，治愈：神经功能缺损改善至少90%；显效：神经功能缺损改善46%～89%；有效：神经功能缺损改善18%～45%；无效：未达到以上标准或加重。总有效率=（治愈+显效+有效）/总例数×100%。随访2个月，比较两组患者随访期间的癫痫发作率，并观察比较治疗期间两组患者的不良反应发生率。

1.5 统计学方法

将数据纳入SPSS 20.0统计学软件包进行处理，计量资料用（x±s）表示，组间比较用t检验，计数资料用（%）表示，组间比较用χ2检验，检验水平α=0.05，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者的临床疗效比较

研究组总有效率为85.4%（35/41），对照组总有效率为87.8%（36/41），两组比较无显著差异（P>0.05）。见表1。

2.2 两组癫痫发作情况比较

研究组随访期间发生癫痫4例，其中强直阵挛发作2例，单纯部分性发作1例，失神发作1例，发生率9.8%；对照组随访期间发生癫痫11例，其中强直阵挛发作4例，单纯部分性发作3例，复杂部分性发作2例，肌阵挛发作1例，失神发作1例，发生率26.8%，两组差异具有统计学意义（χ2=4.731，P<0.05）。

2.3 两组不良反应发生情况

研究组治疗期间发生胃肠道反应2例，嗜睡2例，不良反应发生率9.8%（4/41），对照组治疗期间发生胃肠道反应3例，不良反应发生率7.3%（3/41），两组比较无显著差异（χ2=1.004，P>0.05）。

3 讨论

急性脑出血是影响中老年患者健康的一类重要疾病。急性脑出血后癫痫发作十分常见，且发病机制复杂，目前临床尚未完全阐明，主要认为急性脑出血后继发癫痫的原因包括以下几点：（1）颅内出血可能导致病灶区域的血管痉挛，从而影响周围神经组织的供血，继而引发钠泵衰竭，钠离子大量流失，神经细胞稳定性降低，发生过度去极化现象，最终导致癫痫发作[5-6]；（2）脑出血后产生的过氧化物如氧合血红蛋白等在氧化过程中释放出超氧离子，这些自由基会影响生物膜活性，导致Na+-K+-ATP酶活性降低，细胞内Ca+浓度增高，细胞发生去极化现象引发癫痫[7]；（3）发生急性脑出血后脑脊液内的炎症因子水平上升，影响神经细胞放电，导致神经放电异常引发癫痫[8]；（4）颅内压急剧上升，颅内水肿会导致脑组织缺血，从而引发癫痫。相关研究表明[9]，急性脑出血患者发病后3周内发生癫痫的概率最高，其中以蛛网膜下腔出血最为常见，认为主要由于蛛网膜下腔出血后会导致脑脊液内的免疫因子浓度上升，而其他部位的出血导致该反应的几率较小。

在急性脑出血的治疗中，如何改善预后是重要问题，急性脑出血后继发癫痫不但会增加患者的痛苦，导致治疗时间延长，更会严重影响患者的预后。丙戊酸钠是临床常用的一类抗癫痫药物，对于各种类型的癫痫均有较好疗效，可显著改善患者的脑电波异常[10]。但目前关于丙戊酸钠用于预防脑出血后癫痫发作的报道尚少。丙戊酸钠主要通过降低γ-氨基丁酸水平，增强神经递质传递，抑制γ-氨基丁酸转氨酶活性来影响神经放电，且能够影响Na+、Ca+通道，从而产生对丘脑皮质环路的多重抑制效果[11，12]。从本次研究情况来看，加用丙戊酸钠并不会影响急性脑出血患者的治疗效果，研究组和对照组的总有效率分别为85.4%和87.8%，比较并无显著差异，但从对癫痫发作的预防效果来看，研究组癫痫发生率为9.8%，而对照组为26.8%，两组差异显著，说明采用丙戊酸钠预防脑出血后癫痫发作具有显著效果。本次研究对照组癫痫发作水平也略低于相关报道[13]，考虑原因为纳入标准差异及脑出血治疗用药差异所致。有些文献[14，15]认为预防性应用丙戊酸钠的血药浓度较高可能导致胃肠系统障碍、肝功能异常、中枢神经损害等并发症的发生，在本次研究中采用了静脉给药+口服给药的方式，在脑出血发生后的3 d 内应用静脉给药来减少继发性脑损伤导致的癫痫发作的可能，在患者转入恢复期后改用口服给药，持续预防的同时也减少不良反应发生的可能。从数据比较来看，研究组并发症发生率9.8%，与对照组的7.3%相比并无显著差异，说明丙戊酸钠预防癫痫的安全性较好。

综上所述，急性脑出血后癫痫发作是影响患者预后的重要问题，丙戊酸钠预防脑出血后癫痫发作的疗效确切，且安全性较好，值得在临床上推广和应用。

[参考文献]

[1] 李继华，杨娜，崔永鹏，等.自发性蛛网膜下腔出血继发癫痫发作的相关因素研究[J]. 中国全科医学，2013，16（12）：1336-1338.

[2] 李继华，杨娜，刘宝军，等.自发性蛛网膜下腔出血继发癫痫发作的危险因素和预后分析[J]. 四川解剖学杂志，2013，21（3）：4-6，22.

[3] Kweekel DM，Antonini NF，Nortier JW，et al. Explorative study to identify novel candidate genes related to oxali-platin efficacy and toxicity using a DNA repair array[J]. Br J Cancer，2009，101（2）：357-362.

[4] Albeaon M，Wu P，Druyts E，et al. Adverse events associated with individual statin treatments for cardio-vascular disease：An indirect comparison meta-analysis[J].QJM，2012，105（2）：145-157.

[5] Bembenek JP，Czonkowska A.Venous thromboembolism prophylactic methods in acute stroke patients-current state of knowledge[J]. Neurol Neurochir Pol，2013，47（6）：564-571.

[6] Pasquale C，Antonio G，Antonio F，et al. A tailored regimen including capecitabine and oxaliplatin for treating elderly patients with metastatic colorectal carcinoma[J]. Critical Reviews in Oncology /Hematology，2015，63（2）：133.

[7] Holmes GL，Lenck-Santini PP. Role of interictal epilepti-form abnormalities in cognitive impairment[J]. Epilepsy Behav，2012，14（3）：504-515.

[8] Sileri P，Dugo S，Bennavoli D，et al. Metachronous splenic metastasis from colonic carcinoma five years after surgery： A ease report and literature review[J]. South Med J，2009， 10（27）：733.

[9] 田源. 观察卡马西平和托吡酯与丙戊酸钠治疗脑炎继发癫痫的临床效果[J]. 临床合理用药杂志，2013，6（30）：38.

[10] Wang Q，Tang XN，Yenar MA.The inflammatory response in stroke[J]. Neuroimmunol，2014，191（1-2）：53-68.

[11] Commission on classification and terminology of the international league against epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures[J]. Epilepisia，2011，52（4）：489-501.

[12] 周家帆，楊辉. 左乙拉西坦用于中老年部分性发作癫痫患者的疗效[J].中国老年学杂志，2014，34（6）：1621-1622.

[13] 李继华，杨娜，崔永鹏，等. 自发性蛛网膜下腔出血继发非抽搐性癫痫持续状态临床分析[J]. 现代中西医结合杂志，2013，22（19）：2100-2102.

[14] 曾艳，刘立丽，闫素英. 丙戊酸钠血清浓度接近或超过治疗浓度范围上限患者的肝功能、血常规结果分析[J]. 中国药物应用与监测， 2013，10（2）：66-70.

[15] 班立丽，唐晓霞. 丙戊酸钠血药浓度与抗癫痫疗效及不良反应关系研究[J]. 中国医院用药评价与分析，2013， 13（12）：1086-1089.