重组人P53腺病毒注射液联合局部热疗与化疗治疗晚期胰腺癌的效果观察

范宇飞　秦苑　李定纲

[摘要]目的 探讨重组人P53腺病毒注射液联合局部热疗与化疗治疗晚期胰腺癌的效果。方法 回顾性分析我院肿瘤科2006年7月～2012年7月收治的晚期胰腺癌患者48例，患者均有中到大量腹水，根据治疗方法不同分为研究组和对照组，研究组23例患者接受基因治疗，同时联合吉西他滨+顺铂化疗，局部热疗。对照组25例患者接受吉西他滨+顺铂全身化疗。比较两组疗效。结果 研究组的疾病控制率为78.26%，对照组为32.00%，两组的疾病控制率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组的疼痛缓解率为83.33%，对照组为25.00%，两组的疼痛缓解率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为21.74%，对照组为24.00%，两组的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 重组人P53腺病毒注射液联合局部热疗与化疗治疗晚期胰腺癌可取得较高的疾病控制率，同时可有效缓解疼痛，提高患者的生活质量，且未增加骨髓毒性。

[关键词]晚期胰腺癌；重组人P53腺病毒注射液；局部热疗；化疗

[中图分类号] R735.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）05（a）-0084-03

[Abstract]Objective To explore the effect of Recombinant Human P53 Adenovirus Injection combined with regional heperthermia and chemotherapy treating advanced pancreatic cancer.Methods Forty-eight patients with advanced pancreatic cancer treated by department of oncology in our hospital from July 2006 to July 2012 were retrospectively analyzed.Patients had moderate to massive ascites.These patients were divided into research group and control group according to different treatment methods.The research group：23 patients received gene therapy，Gemcitabine and Cisplatin chemotherapy，local hyperthermia.Control group：25 patients received Gemcitabine and Cisplatin systemic chemotherapy alone.The effect between two groups was compared.Results The disease control rate was 78.26% in research group and it was 32.00% in control group，and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）.The pain relief rate was 83.33% in the study group and it was 25.00% in control group and the difference was statistically significant between the two groups （P<0.05）.The incidence rate of Ⅲ～Ⅳ myelosuppression was 21.74% in research group，and in was 24.00% in control group，and there was no statistical difference between the two groups （P>0.05）.Conclusion Recombinant Human P53 Adenovirus Injection combined with regional heperthermia and chemotherapy treating advanced pancreatic cancer can obtain higher disease control rate，effectively relief the pain，improve patients′ quality of life，and without increasing bone marrow toxicity.

[Key words]Advanced pancreatic cancer；Recombinant Human P53 Adenovirus Injection；Regional heperthermia；Chemotherapy

胰腺癌的病因與发病机制至今未明，临床资料分析表明，可能是多种因素长期共同作用的结果，与大量吸烟、饮酒、饮咖啡者，糖尿病患者，慢性胰腺炎等可能有关。最近的研究发现，胰腺癌是男性继肺癌、结直肠癌、前列腺癌之后第四大的恶性肿瘤[1]。胰腺癌是目前最难治疗肿瘤之一，号称“癌中之王”，也是目前常见恶性肿瘤中预后极差的肿瘤之一[2]。胰腺癌患者的死亡率最高，仅有13%～15%的患者有可能行胰十二指肠切除术，术后中位生存期为13.3个月，94%的患者 5年内死亡，75%的患者生存期≤1年，仅有6%的患者生存期可能>5年，大部分伴有腹水的晚期患者中位生存期为63～81 d[3-4]。胰腺癌恶性程度高，进展快，起病隐袭，大多数患者在就诊时即出现转移或不可切除，因此，化疗成为其重要的治疗手段。目前，吉西他滨单药为晚期胰腺癌的标准一线化疗方案，但其并未显著延长患者的生存期。近年来胰腺癌的发病率呈逐渐上升趋势，探寻应用于晚期胰腺癌治疗的新药以及新的治疗方案是延长晚期胰腺癌患者生存期并改善其生活质量的关键之一。本研究采用重组人P53腺病毒注射液联合局部热疗加化疗治疗晚期胰腺癌23例，取得了较好的效果。

1资料与方法

1.1 一般资料

我院肿瘤科自2006年7月～2012年7月收治的初治伴有腹水的晚期胰腺癌患者48例。有中到大量腹腹水，治疗时血常规及肝肾功能正常，无主要脏器功能障碍，KPS评分为60～90分。将患者随机分为研究组和对照组，研究组23例，年龄39～71岁，中位年龄61岁；男性16例，女性7例；1～3分疼痛8例，4～7分以上8例，7～10分7例。对照组25例，年龄42～78岁，中位年龄62岁；男性17例，女性8例；1～3分疼痛10例，4～7分以上8例，7～10分7例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治疗方法

研究组：接受基因治疗，吉西他滨+顺铂化疗及局部热疗，具体方案：吉西他滨（哈尔滨誉衡药业，批号08030401）800～1000 mg/m2，静脉滴注，>30 min，每周1次，第1、8天，顺铂（山东齐鲁制药有限公司，批号8060071DB）30 mg/m2腹腔灌注，在化疗第2、5、9天腹腔灌注顺铂，在化疗第1、6天予腹腔灌注重组人P53腺病毒注射液（深圳赛百诺公司），化疗的第2、5、9天接受肿瘤局部区域热疗，温度41～43℃，持续60 min， 21 d为1个周期。对照组：25例患者接受吉西他滨+顺铂全身化疗，具体具体方案：吉西他滨800～1000 mg/m2，静脉滴注，>30 min，第1、8天，顺铂75 mg/m2，靜脉滴注，第2天，3周为1个疗程，21 d为1个周期，平均接受4个周期全身化疗；化疗前常规采用昂丹司琼、托烷司琼止吐，并予充分水化，利尿等辅助治疗。应用SR1000肿瘤射频热疗机，核心模拟温度持续41～43℃，60 min。

1.3疗效及毒性反应评价

应用腹部CT或MRI进行评价，一般每2周期进行评价。应用国际通用的RECIST标准进行疗效评价，根据肿瘤最大径总和的变化，分为CR、 PR、SD、PD。完全缓解（CR）：全部病灶消失，至少维持4周；部分缓解（PR）：目标病灶缩小≥30%，至少维持4周；稳定（SD）：介于PR和PD之间；进展（PD）：增加>20%，或出现新病灶。以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。疼痛评分采用数字评分法，1～3分为轻度，4～6分中度，7～10分重度。骨髓抑制分度采用WHO化疗药物毒性反应分度标准（1998）分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。0度：血红蛋白>110 g/L，白细胞>4.0×109/L，粒细胞>2.0×109/L，血小板>100×109/L；Ⅰ度：血红蛋白95～109 g/L，白细胞（3～3.9）×109/L，粒细胞（1.5～1.9）×109/L，血小板（75～99）×109/L；Ⅱ度：血红蛋白（80～94） g/L，白细胞（2.0～2.9）×109/L，粒细胞（1.0～1.4）×109/L，血小板（50～74）×109/L；Ⅲ度：血红蛋白（65～79） g/L，白细胞（1.0～1.9）×109/L，粒细胞（0.5～0.9）×109/L，血小板（25～49）×109/L；Ⅳ度：血红蛋白<65 g/L，白细胞<1.0×109/L，粒细胞<0.5×109/L，血小板<25×109/L。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20软件对数据进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用四格表资料的χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1效果

截止2012年7月，研究组23例患者接受共接受92个周期的化疗，平均每例接受重组人P53腺病毒注射液治疗8次，4周期化疗，12次热疗。随访2～6个月。结果显示，CR 0例，PR 8例，SD 10例，PD 5例，RR 为34.78 %，DCR为 78.26%。对照组25例患者共接受100个周期的化疗，平均每例接受4个周期的化疗，结果显示，CR 0例，PR 2例，SD 6例，PD 17例，RR为8.00%，DCR为32.00%，两组的DCR差异有统计学意义（χ2=10.32，P<0.05）（表2）。研究组：原有疼痛12例，经治疗后患者停用止痛药或止痛药物逐渐减量有10例，原有疼痛患者疼痛缓解率为83.33%；对照组：原有疼痛16例，治疗后原有疼痛患者止痛药停药或逐渐减量有4例，原有疼痛患者的疼痛缓解率为25.00%，两组的疼痛缓解率差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.2 不良反应

20例患者应用重组人P53腺病毒注射液后出现自限性发热，体温自行降至正常，胃肠道反应及白细胞减少及血小板降低等不良反应较轻。3例出现热损伤导致的皮下脂肪硬结，不影响继续治疗，2～3周后硬结消失。研究组23例，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制18例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制5例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为21.74%，对照组Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制19例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制6例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为24.00%，两组患者的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

3讨论

胰腺癌是消化系统恶性肿瘤中恶性程度高，预后最差的恶性肿瘤之一，胰腺癌的发病率呈逐年上升趋势，已成为消化道常见的恶性肿瘤。全世界每年胰腺癌新发病例20万人，在欧洲每年死亡人数超过4万人，美国每年死亡人数超过3万人，外科手术是其唯一有望根治胰腺癌的治疗方式，但由于该疾病早期诊断十分困难，在确诊时80%的患者失去了进行根治性手术的机会[5-6]。在中国胰腺癌的发病率也逐年增高，且发病率与死亡率几乎相同（1∶0.99），胰腺癌恶性程度高，预后差，5年生存率<5%[7]。对于晚期胰腺癌最大限度地提高有效率、延长生存期、减轻痛苦、改善生活质量为其治疗目标[8]。由于胰腺癌本身对放化疗不太敏感，因此，应用综合治疗手段治疗晚期胰腺癌显得尤为重要。

随着肿瘤多元化治疗以及生物转化医学的发展，肿瘤多学科综合治疗极大地提高了肿瘤的治疗效果。近年来，除了手术、化疗、放疗等恶性肿瘤的治疗手段，基因治疗作为一个新的治疗方法，也越来越引起重视。由深圳赛百诺生产的重组人P53腺病毒注射液由抑癌基因P53 和改构的5型腺病毒基因重组而成。抑癌基因P53主要起促使肿瘤细胞凋亡，以达到抗肿瘤的作用，改构的5型腺病毒基因携带治疗基因P53进入靶细胞内发挥作用，起载体作用。重组人P53腺病毒注射液对头颈部癌[9]、肝癌[10]等已显示出良好效果，但其在胰腺癌中的作用仍不清楚。Nishizaki等[11]在动物实验中观察到重组人P53腺病毒注射液与多西紫衫醇、放疗联合应用对NSCLC细胞株A549及H1299裸鼠移植瘤生长有显著地协同抑制作用。

热疗是综合治疗的重要手段之一，不仅可以直接杀灭肿瘤细胞，而且与化疗药物联合应用有协同增效作用。细胞膜在常温下呈液相，热疗可使细胞膜的流动性和通透性改变，导致细胞内环境发生变化，并妨碍经膜转运蛋白和细胞表面受体的功能[12]。

自热疗应用于临床后，关于热疗对细胞损伤的机制已做了大量的实验研究，实验表明加热可引起稀薄生物大分子和生化代谢的显著变化，在这些方面主要诱发两种效应：一为生物大分子DNA、RNA和蛋白质的调变及去稳定性；二为加热后由于代谢失调加快了代谢反应速度[13]。热疗联合化疗有协同作用，能更好的杀死肿瘤细胞[14-15]。目前研究发现， 高热改变了肿瘤细胞的通透性，提高了化疗药的血药浓度，并可逆转肿瘤细胞多药耐药性，抑制癌细胞DNA损伤的修复；同时高温可促进烷化剂及铂类药物与癌细胞DNA的结合，最终导致癌细胞凋亡；高温可直接诱导肿瘤细胞凋亡，从而直接杀伤肿瘤细胞[16]。

肿瘤的热化疗作为肿瘤综合治疗的一种新模式，已经在国内很多医院开展起来[17]，但基因治疗联合热化疗的综合治疗研究较少，本研究结果显示，近期RR为34.78%，近期DCR为78.26%，与单纯化疗比较，有较好的近期疗效，同时可提高患者的生活质量，疼痛缓解率明显提高，且未增加化疗药物的毒性，耐受性好。但本研究为回顾性分析，观察时间较短，总生存期及远期综合疗效需进一步观察。

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（收稿日期：2017-01-11 本文编辑：许俊琴）