芍星治痫片治疗难治性癫痫的临床疗效观察

2017-07-05孙宇丹

中西医结合心脑血管病杂志 2017年11期

孙宇丹，刘毅，蔡丽

芍星治痫片治疗难治性癫痫的临床疗效观察

孙宇丹，刘毅，蔡丽

目的观察芍星治痫片治疗成人难治性癫痫的临床有效性及安全性。方法选择72例癫痫病人作为研究对象，随机分为治疗组和对照组，各36例，观察病人癫痫发作严重程度、发作频率、生活质量、中医证候积分。治疗观察3个月。结果两组治疗前后痫性发作严重程度计分差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组中医证候积分较对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组生活量表评分有效率较对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论芍星治痫片可减轻难治性癫痫病人痫性发作严重程度，降低发作频率，改善生活质量，减低中医证候积分。

难治性癫痫；芍星治痫片；发作严重程度

癫痫(epilepsies)是一种以短暂、突然且反复发作的脑部功能失常为主要特征的大脑神经元异常放电疾病。由于神经元异常放电涉及部位和放电扩散范围不同，可引起感觉、运动、意识和自主神经等出现不同程度和形式的功能障碍。因神经元出现阵发放电而引发的一过性脑功能异常称之为癫痫发作(seizures)，据世界卫生组织(WHO)统计，全球约有5 000万癫痫病人[1]，而难治性癫痫是指临床症状迁延不愈，应用恰当的一线抗癫痫药物正规治疗2年以上，且药物血浓度均在有效范围内，仍不能有效控制，每月仍有4次以上发作的，影响日常生活，同时并无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者[2]。不仅给病人造成躯体损害，还严重影响其生存质量，给家庭和社会带来沉重负担，受到人们重视。本研究采用芍星治痫片治疗难治性癫痫取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年1月—2016年4月我院收治的难治性癫痫病人72例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，各36例。纳入标准：①经临床及脑电图(EEG)检查确诊为癫痫，诊断依据为临床发作和(或)脑电图发现各种癫痫样放电；②应用抗癫痫药物(≥2种)进行正规的系统治疗2年以上，血药浓度在正常范围之内，未控制发作，频繁发作4次/月以上；③年龄：18岁～60岁；④受教育程度小学以上，能熟练阅读并理解调查所用各种量表内容；⑤治疗前肝肾功能正常；⑥自愿接受本次临床试验观察，有较好依从性，并签署知情同意书。

排除标准：①所有入选病例均进行头颅CT或头颅MRI检测，排除严重进行性脑内器质性疾患，如脑炎、肿瘤等需进行病因治疗的症状性癫痫；②治疗前检查肝、肾功能有异常者；③疑恶性肿瘤病、血液病、神经精神疾病或合并疾病(如糖尿病、高血压)控制不良者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤过敏体质或已知对试验药物组分过敏者；⑥有药物及酒精滥用史；⑦病人存在意识障碍或明显的精神异常，无法正确理解并独立完成量表相关检查信息内容；⑧近1个月内参加其他临床试验的病人。

1.2 方法两组病人纳入时，均在应用原有西药基础上添加中药治疗进行观察。详细记录每例病人服用西药种类及剂量。两组病人在试验观察期内不改变西药种类，原则上不再调整西药用量，治疗组在健康宣教、西药治疗、对症治疗基础上，加用我院芍星治痫片(院内制剂批准文号：Z05190968)，其组成药物：白附子(制)50 g，制川乌50 g，天南星(制)50 g，半夏(姜制)50 g，白芍50 g，黑大豆50 g，生姜10 g。制成糖衣片，每片0.32 g，每瓶100片。对照组在健康宣教、西药治疗、对症治疗基础上，加用芍星治痫片安慰剂，按照原方1/20药量，加淀粉，制成模拟剂，每片相当于治疗组1/20的药量，每次5片，每日2次。总疗程3个月。

观察芍星治痫片疗效：①癫痫发作率及发作次数变化，癫痫发作严重程度变化、临床症状变化等；②生活质量评分采用癫痫病人生活质量调查表(QOLIE-31中文版)进行评定；③中医证候积分。记录病人安全性观察指标，①生命体征：体温、心率、呼吸、脉搏、血压；②实验室检查：血常规、尿常规、大便常规+隐血试验(OB)、肝肾功能[谷丙转氨酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]、心电图；③不良事件记录分析：根据不良事件的记录，分析不良事件发生的原因、严重程度、持续时间、采取的有效措施和转归。

1.3 疗效评价

1.3.1 癫痫发作频率变化发作频率变化计算公式=(入组前3个月发作次数-观察期3个月的发作次数)/入组前3个月发作次数×100%。①发作控制：观察期内无发作；②显效：观察期内发作次数减少75%～99%；③有效：发作次数减少在50%～74%；④无效：发作次数没有减少或减少50%以下；⑤恶化：发作次数增加25%以上。

1.3.2 癫痫发作严重程度评定按照本药物功能主治，针对发作时症见突然昏倒，不省人事(意识改变)，四肢抽搐(全身惊厥)，严重者伴有烧伤、烫伤、深度割伤、骨折、咬破舌头，甚至遗尿、发作持续一段时间等症，选用英国癫痫发作严重程度量表进行测评。发作严重程度评定：①对两组病人治疗前后量表总积分进行比较，按差异有无统计学意义判断总体效果；②对量表中对应的各症状进行统计分析，按治疗前后积分变化进行有效或无效的判断。

1.3.3 中医临床症状评分标准参照《中药新药临床研究指导原则》中的相关症状评分方法拟定，①显效：临床症状明显改善，症状积分值减少≥70%，<95%；②有效：临床症状均有好转，症状积分值减少≥30%，<70%；③无效：临床症状均无明显改善，症状积分值减少<30%。

1.3.4 癫痫病人生活质量评定采用癫痫病人生活质量调查表，参照《中药新药临床研究指导原则》中的相关症状评分方法拟定，①显效：生活质量积分值减少≥70%，<95%；②有效：临床症状均有好转，积分值减少≥30%，<70%；③无效：临床症状均无明显改善，积分值减少<30%。

2 结果

2.1 两组病人性别和年龄比较本次临床研究共纳入病例72例，失访9例，治疗组脱落4例，对照组脱落5例。经Mann-Whitney U秩和检验，两组病人年龄段构成差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人性别和年龄比较例

2.2 两组病人癫痫严重程度[利物浦量表(LSSS)]比较两组治疗3个月后LSSS进行非参数统计分析，经组内积分较前有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后LSSS比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)。经芍星治痫片添加治疗成人癫痫3个月后，能有效改善病人自我感受痫性发作严重程度。详见表2。

表2 两组病人LSSS积分比较分

2.3 两组病人癫痫严重程度(Chalfont量表)比较比较两组难治性癫痫病人治疗前后Chalfont量表积分，组内经Wilcoxon秩和检验分析，两组病人治疗后Chalfont量表积分较前有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后Chalfont量表积分，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明，经芍星治痫片添加治疗成人难治性癫痫3个月后，病人痫性发作严重程度得到一定改善。详见表3。

表3 Chalfont量表积分比较分

2.4 两组病人癫痫严重程度(国立医院量表)比较两组病人治疗后国立医院量表积分较前有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后国立医院量表积分，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明，经芍星治痫片添加治疗成人难治性癫痫3个月后，能有效改善病人的痫性发作严重程度。详见表4。

表4 两组病人国立医院量表评分比较分

2.5 两组病人生活质量评分比较治疗组显效3例(9.38%)，有效22例(68.75%)，无效7例(21.88%)，总有效率78.13%。由此推断，经芍星治痫片添加治疗后，能有效改善病人的生活质量，提高病人的生活质量。详见表5。

表5 两组病人生活质量评分比较例(%)

2.6 两组病人中医证候积分疗效比较经过3个月芍星治痫片添加治疗后，纳入32例病人，中医临床证候改善显效0例，有效24例(75%)，无效8例(25%)，总有效率为75%。经芍星治痫片添加治疗成人癫痫能有效改善病人的临床症状，中医证候积分减少百分比主要集中于30%～70%，显著性疗效并不明显，这可能与观察时间、疗程较短有关，亦可能与样本量较少有关。详见表6。

表6 两组病人中医证候积分比较分

2.7 安全性观察治疗组头晕2例，肝功能损害1例，恶心、腹泻0例；对照组头晕2例，肝功能损害3例，恶心、腹泻0例；以上不良反应经对症处理均得到控制，无药物中毒病例。治疗组不良反应发生率为8.33%(3/36)，对照组不良反应发生率为13.89%(5/36)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

癫痫病人经过常规药物治疗，大部分病人症状可得到控制，少部分病程长的病人进行性发展为难治性癫痫，有一些伴有暴力倾向，使治疗工作变得非常困难[3]。目前大多数采用多药联合治疗，应选择不同作用机制的抗癫痫药物，避免有相同不良反应、相互作用药物的合用，国内应用较多的联合用药方式有丙戊酸钠+拉莫三嗪、丙戊酸钠+托吡酯、丙戊酸钠+卡马西平、拉莫三嗪+托吡酯等，一般主张两种抗癫痫药物联用，最多不要超过3种[4]。经研究表明合理联合用药可使部分癫痫病人发作明显减少[5]。同时相关研究已证明药物的副作用、癫痫发作的严重程度与病人的生活质量关系密切，且成反比关系[6]。

因而考虑以中医药治疗难治性癫痫，中医中药在治疗癫痫方面悠久历史，亦有大量现代研究论证存在不乏的成功案例，这些是传统医药在抗癫痫作用机制理论与临床方面的宝贵资源。发挥中医整体辨证论治的优势，对癫痫病人进行个体化治疗，急则治其标，缓则治其本，标本兼顾，取得一定疗效。经过传统理论与临床实践结合，现代医家对癫痫病认识扩展，不断深入。有现代医家继承“怪病多痰”“百病兼痰”之说理论，认为痰来之于津液，因机体水湿代谢异常，津液运行不畅聚而成痰，痰既作为代谢异常的病理产物，又作为机体新的致病因素反作用于机体而致病发为痫[7]，故而认为癫痫发作与“痰”关系最为密切，究“痰”之来源，是为机体脾胃功能失调，津液气化输布失司，痰浊阻塞窍道，蒙蔽脑窍而发为痫[8]。

芍星治痫片方中制天南星为本方君药，能祛风止痉、化痰散结，乃为祛风痰之要药。姜半夏长于燥湿化痰，善治湿痰上扰，白附子善燥湿化痰，祛头面部风痰而解痉，亦如《本草汇言》云“祛风痰，解风毒，善散面口风”。制川乌辛散苦燥，功善祛风除湿，温经散寒，李东垣指出其能“除寒湿、行经、散风邪，固皆以泄散为其专职”；三药为伍以助燥湿化痰祛风之效，共为臣药。白芍其功善养血柔肝，补阴抑阳，《本草纲目》云其与生姜同用能温经散湿。黑大豆能祛风解毒、活血利水、健脾补肾，《本草纲目》云：“黑豆入肾功多，放能治水，消胀、下气，制风热而活血解毒，所谓同气相求也”。《本草汇言》亦云：“黑大豆，解百毒，下热气之药也”。生姜，《药品化义》“生姜辛窜，药用善豁痰利窍，止寒呕，去秽气，通神明。”生姜解半夏、天南星、白附子及川乌之毒，故而黑大豆与生姜可共为佐使之药。方中半夏与天南星均可辛温燥湿化痰，如《本经逢原》云：“半夏，同南星、前胡治风痰”，半夏性燥而缓，善治脾胃湿痰，燥湿健脾，以杜生痰之源；天南星性燥而急，专走经络，善搜经络中之风痰；两者相须为伍，可散周身痰结，善治顽痰。方中半夏与川乌虽属药中“十八反”，但有研究表明若半夏与川乌煎煮得当、合理运用，两药配伍可提高疗效[9]，故诸药合用，全方共奏熄风止痉，化痰镇痫之功。现代药理研究方面来看，天南星[10]抗惊厥、镇静镇痛、抗肿瘤、抗心律失常、抗炎方面疗效显著，其镇静作用能明显延长戊巴比妥钠对小鼠催眠作用。白附子[11]具有镇静镇痛、抗惊厥、抗炎、抗恶性肿瘤等作用。川乌[12-13]具有镇静、局麻、镇痛、抗炎的药理作用，其主要有效成分有乌头碱异乌头碱、次乌头碱等。现代药理学研究表明：半夏[14]具有镇静催眠、镇咳镇吐、抗心律失常、抗溃疡、抗肿瘤、抗早孕、降血脂等作用。白芍总苷是白芍含有的主要有效成分，具有良好的镇静镇痛、抗惊厥作用，还可保肝、抗炎及自身免疫抑制等多种作用[15]。黑大豆[16-17]具有免疫调节、抗氧化、保护心血管、缓解更年期综合征、抗癌等多种功能。这些现代药理学研究皆从不同方面为芍星治痫片具有镇静、抗惊厥机制提供了佐证。全方共奏熄风止痉、化痰镇痫之效，同时兼以养阴柔肝，组方具有攻补兼施，补而不滞，攻而无伤特点，从而达到抗癫痫作用。

本次临床研究结果表明芍星治痫片联合治疗难治性癫痫能有效减少痫性发作频率和严重程度；中医临床证候分类和纳入研究病例观察，经芍星治痫片添加治疗后能有效改善癫痫病人的临床症状；芍星治痫片能有效改善癫痫病人生活质量。本研究样本量较小，观察时间尚短，有一定局限性，有待于扩大样本量，对病人进行长期随访，进一步深入探索其治疗难治性癫痫的确切疗效及作用机理研究，从而再进一步探讨中医药的抗癫痫作用机制更好发挥中医药治疗癫痫的优势。

[1] ILAE Commission Report.The epidemiology of the epilepsies：future directions[J].Epilepsia 1997，38(5)：614-618.

[2] 吴逊，沈鼎烈.难治性癫痫[J].中华神经科杂志，1998，31(1)：4.

[3] 刘俊杰.左乙拉西坦临床应用研究进展[J]首都医药，2011，6(12)：2.

[4] Kwan P，Sills GJ，Brodie MJ.The mechanisms of action of commonly used antiepileptic drugs[J].Pharmacology & Therapeutics，2001，90(1)：21-34.

[5] Holmes L B，Harvey EA，Coull BA，et al.The teratogenicity of anticonvulsant drugs[J].New England Journal of Medicine，2001，344(15)：1132-1138.

[6] 赵立新，张春丽，赵建新.王国三治疗癫痫经验[J].中华中医药杂志，2011，26(6)：1324-1326.

[7] 齐亚莉，赵铎.郑绍周教授治疗癫痫的经验[J].光明中医，2014，29(2)：228-229.

[8] 刘新生，刘婷，刘云山，等.刘云山主任医师治疗小儿癫痫经验[J].现代中医药，2012，32(3)：1-2.

[9] 姚军强.半夏的药理作用及其临床配伍运用[J].中医研究，2013，6(2)：3-5.

[10] 韩进庭.天南星药理作用与临床应用研究进展[J].现代医药卫生，2010，26(16)：2487-2488.

[11] 游维丽.白附子的化学成分及药理作用分析[J].中国医药指南，2012，10(29)：274-275.

[12] 程丽丽，许妍妍，张艳军.中药川乌多成分同时检测及药动学评价研究进展[J].天津中医药大学学报，2014，33(1)：56-60.