青龙衣中抗肿瘤活性物质1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇的全合成*

刘嘉琪，付蕾，富波，张春晶，贾力维

（黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨150040）

青龙衣中抗肿瘤活性物质1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇的全合成*

刘嘉琪，付蕾*，富波，张春晶，贾力维

（黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨150040）

目的：合成抗肿瘤活性物质1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇。方法：采用羟醛缩合、催化氢化和Williamson等化学反应合成目标产物。结果：完成了从青龙衣抗肿瘤活性部位分离得到的环状二芳基庚烷类化合物1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇的首次全合成，产物结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS进行了确证。结论合成目标产物的试剂廉价易得，方法简便高效。

环状二芳基庚烷类化合物；1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇；全合成

天然的环状二芳基庚烷类化合物主要分布在杨梅属（Myrica）、胡桃属（Juglans）、恺木属（Alnus Mill.）等植物中[1]，由于其化学结构的独特性，并具有广泛的药理活性，尤其是抗癌活性，从而受到国内外学者和合成化学研究者的广泛关注[2-10]。课题组首次从青龙衣的抗肿瘤活性部位分离鉴定得到环状二芳基庚烷类化合物1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇，经过药理学实验研究证明其确实具有良好的抗肿瘤活性，并且毒副作用小[2]，关于它的全合成尚未见报道。本研究在课题组前期研究的基础上对1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇的全合成工艺进行了研究，以期为进一步大量开发高效低毒的抗肿瘤新药奠定理论基础[5，6]。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

溶剂与试剂均为A；柱层析与薄层层析硅胶均为CP。

FTIR-8400s-22型傅立叶红外光谱仪；Agilent-5975C型质谱仪；Bruker-Av300型核磁共振仪。

1.2 合成路线

首先，将目标化合物拆分为Ar1-C3和Ar2-C4两个部分，然后通过羟醛缩合反应、催化氢化反应、

（1）Ar1-C3片段的合成路线Williamson等来合成1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇。

（2）Ar2-C4片段的合成路线

（3）1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇的合成

2 合成方法

2.1 Ar1-C3片段（中间体4）的合成

（1）中间体1的合成于三颈圆底烧瓶（500mL）中分别加入70.27g的间羟基苯甲醛和250mL苯。加热使反应体系升温至60℃，边搅拌边通入Cl2，待反应完毕后再加少量的Cl2，继续搅拌10min，用N2将剩余Cl2排尽，再用25%的NaOH溶液洗涤，直到有机层洗至中性，再用蒸馏水洗涤、干燥，减压蒸除剩余溶剂，得到黄色的油状液体。

（2）中间体2的合成将18.62g的化合物1、25.92g

Ph3P=CHCOOCH3和200mL的苯放于三颈烧瓶中并磁力搅拌，自冷凝管的顶端向反应体系中逐滴加入50ml的30%NaOH溶液，待滴加完毕，继续磁力搅拌20min，有机层用20mL的蒸馏水洗涤3次后用无水MgSO4进行干燥，蒸除多余的溶剂后得淡黄色油状液体（中间体2）。

（3）中间体3的合成将0.96g的CuO-Cr2O3、11.52g的化合物2和50mL的C2H5OH放于压力反应釜中，N2置换后向釜内通入H2直至压力升为2.0MPa。经充分搅拌后，反应体系的温度要控制在150℃左右，反应直至H2不再被吸收。待反应釜冷却至室温后，放气并用N2置换。将催化剂滤去后将反应溶剂蒸除，得淡黄色油状物（中间体3）。

（4）中间体4的合成圆底烧瓶（250mL）中加入36.0g的活性MnO2和150mL的苯，边搅拌边加入5.3g的中间体3。待TLC检测反应结束后滤去杂质并减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析来将得到的产品纯化，得淡黄色油状液体（中间体4）。

2.2 Ar2-C4片段（中间体8）的合成

（1）中间体5的合成将70.3g的对羟基苯甲醛和200mL的C6H6放于三颈圆底烧瓶（500mL）中，经充分搅拌后，继续边搅拌边加入168g无水K2CO3（分4次）。加热条件下充分反应20min，用分液漏斗滴加84mL的氯甲醚，滴加完毕后继续搅拌20min。有机相经20mL的乙醚萃取（2次），再经饱和的NaCl溶液洗涤、无水CaCl2干燥，得淡黄色的油状液体（中间体5）。

（2）中间体6的合成圆底烧瓶（500mL）中加入36.0g的中间体5和200mL的正丁醇，充分搅拌并加热至55℃后将通入Cl2，待反应完全后通入N2来赶除多余的Cl2。有机层经20%的NaHCO3溶液洗涤再用水洗至中性，经无水MgSO4干燥后，减压蒸馏，得淡黄色的油状液体（中间体6）。

（3）中间体7的合成21.84g中间体6和36mL的THF溶解于200mL的正丁醇中，加热使反应体系升温至230℃，在剧烈搅拌下逐滴加入10%的NaOH溶液，于15MP压力下反应30min，有机层经无水乙醚萃取、干燥、减压蒸馏，得淡黄色的油状液体（中间体7）。

（4）中间体8的合成200mL的苯、5mL的NaOH溶液和11.2g的中间体7放于三颈圆底烧瓶（500mL）中，温度控制在30℃。磁力搅拌下，用分液漏斗逐滴加入55.0g的丙酮溶液，待滴加完毕后，继续搅拌10min，再于反应体系中滴加1∶1的HCl至中性。有机层用饱和NaCl水洗涤3次后，再用无水MgSO4干燥、过滤后得黄色的油状物（中间体8）。

2.3 化合物1-（4′-甲氧基苯基）-7-（3″-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇的合成

（1）中间体9的合成将30mL的25%NaOH溶液、120mL95%C2H5OH和2.5g化合物8放于三颈圆底烧瓶中，水浴加热至30℃，向反应体系逐滴加入2.6g中间体4，待滴加完毕后，继续搅拌10min，加少量的稀HCl将反应溶液调至中性，有机层经CH3COOC2H5萃取、硅胶柱层析纯化后，得到淡黄色的油状液体。

（2）中间体10的合成于高压反应釜中分别加入2.6g的CuO-Cr2O3、35mLTHF和2.7g化合物9，N2置换后通入H2，待反应体系内压力达到0.8MPa，继续搅拌30min直至气体体积不再减少。减压蒸除掉多余的有机溶剂，将产物用硅胶柱层析纯化后，得淡黄色的油状液体。

（3）化合物1-（3″-甲氧基苯基）-7-（4′-羟基苯基）-3′,4″-环氧-3-庚醇的合成将1.38g的中间体10和80mL的CH3COCH3置于三颈烧瓶中，充分搅拌，60℃回流2h后将回流装置改为蒸馏装置，蒸除有机溶剂，粗产品水洗后经硅胶柱层析纯化，得淡黄色的油状物。

3 结构的表征

EI-MS：328[M]+，证明目标化合物的分子量为328。

1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：2.69，2.72（2H，ddd，J=2.0，8.9，15.7Hz，H-1）；1.48，（2H，m，H-2）；3.20（1H，m，H-3）；1.81，1.50（2H，m，H-4）；1.53（2H，m，H-5）；1.87（2H，m，H-6），2.80，2.55（2H，m，H-7）；5.58（1H，d，J=1.7Hz，H-2′）；6.63（1H，d，J=7.4Hz，H-5′）；6.46（1H，dd，J=2.2，7.1Hz，H-6′）；7.04（1H，d，J=1.7Hz，H-2″）；7.06（1H，d，J=7.5Hz，H-5″）；6.88（1H，d，J=1.8，7.6Hz，H-6″）；5.57（1H，brs，3″-OH）；3.79（3H，s，4′-OCH3）。

13C-NMR（400MHz，CDCl3），δ：27.9（C-1），41.3（C-2），79.0（C-3），42.7（C-4），21.2（C-5），28.8（C-6），35.9（C-7），133.9（C-1′），112.1（C-2′），147.9（C-3′），142.3（C-4′），115.8（C-5′），120.0（C-6′），138.6（C-1″），115.1（C-2″），152.9（C-3″），142.8（C-4″），123.5（C-5″），122.3（C-6″），56.2（4′-OCH3）。

4 结论

研究发现，在制备Ar1-C3的过程中，经Wittig反应制备化合物2时，具有反应条件温和并且重排和异构产物少的优点。若将搅拌时间延长20min则反应更加充分，使产率进一步提高。中间体3的制备中，若使用还原剂氢化铝锂，不能将双键全部还原，在此使用催化氢化还原法可以将酯还原为醇的同时，也将不饱和键加氢，从而提高反应效率。在Ar2-C4的合成过程中，制备中间体6时，将中间体5与Cl2的摩尔比改为1∶1.5，可以提高产率。制备中间体8时，反应温度需要控制在30℃左右，若温度过高则副产物增多，从而不利于产物的分离提纯。Ar1-C3和Ar2-C4两个片段先经羟醛缩合反应形成直线型二芳基庚烷，再经Williamson反应环合为环状二苯醚结构，产率为62.2%。

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Anti-tumor active substance in pericarpium juglandis 1-（4′-methoxyphenyl）-7-（3″-hydroxyphenyl）-3′, 4″-epoxy-3-heptaminol from natural products*

LIU Jia-qi，FU Lei*，FU Bo，ZHANG Chun-jing，JIA Li-wei
（Pharmaceutical College,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040，China）

Objective：Synthetic antitumor active substances 1-（4′-methoxyphenyl）-7-（3″-hydroxyphenyl）-3′,4″-epoxy-3-heptaminol.Methods：The target products were synthesized by hydroxyaldehyde condensation, catalytic hydrogenation and Williamson.Results：From pericarpium juglandis antitumor active site of circular diaryl heptane compounds were isolated from 1-（4′-methoxyphenyl）-7-（3″-hydroxyphenyl）-3′,4″-epoxy-3-heptaminol fully synthetic heptanol,product structure by IR,1H-NMR、13C-NMR and MS.Conclusion The reagent of the resultant product is cheap and easy to use,and the method is simple and efficient.

circular diaryl heptane compounds;1-（4′-methoxyphenyl）-7-（3″-hydroxyphenyl）-3′,4″-epoxy-3-heptaminol;total synthesis

R284

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20170669

2017-05-11

黑龙江中医药大学科研基金面上项目（201738）;黑龙江省高等教育学会“十三五”高等教育科研课题（16Q110）；黑龙江中医药大学教育教学研究基金项目（2015007）

刘嘉琦（1988-），女，在读博士，研究方向：中药学。

付蕾（1981-），女，讲师，在读博士，研究方向：中药及复方药效物质基础研究、有机合成。