非洛地平的合成*

李公春，王利叶，王腾飞，田源

（1.许昌学院化学化工学院化学生物传感与检测重点实验室，河南许昌461000；2.河南豫辰药业股份有限公司，河南许昌461000）

非洛地平的合成*

李公春1，王利叶2，王腾飞1，田源1

（1.许昌学院化学化工学院化学生物传感与检测重点实验室，河南许昌461000；2.河南豫辰药业股份有限公司，河南许昌461000）

非洛地平是第二代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是治疗高血压的药物。以甲醇为溶剂，以2, 3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯为原料，进行三组分反应，一步法合成了非洛地平，对产物结构用红外光谱进行了表征。

非洛地平；1,4-二氢吡啶；合成

非洛地平（felodipine）化学名称为4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基乙基酯，是瑞士Astra公司研发的第二代二氢吡啶类钙通道阻滞剂类型的抗高血压药物，具有选择性地舒张外周小动脉的高度活性和减弱收缩力的作用，于1988年上市。该药主要用于治疗高血压、缺血性心脏病、心绞痛等疾病，并且对医治心衰症状的效果极佳[1-3]。非洛地平选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，降低血压主要是通过调节外围血管的阻力而起作用，对静脉无此作用，不引起体位性低血压，在降低血压所用剂量的范围内不直接影响心肌的收缩力，对心肌亦无明显抑制作用。其作用特点是降压作用安全、温和、长效，且毒副作用很小，临床上适用于各种类型的高血压病人，是目前治疗各种高血压症状理想的药物之一。非洛地平合成方法有较多的报道[4-12]，非洛地平的合成路线（图1）一般由2,3-二氯苯甲醛为原料与乙酰乙酸甲酯经Knoevenagel缩合，再与β-氨基巴豆酸甲酯经Michael反应制得非洛地平产物。采用这种方法进行合成，耗费时间较长，原料利用率较低。在本实验中，采用一步合成法将3种原料同时加入制得目标产物，一步合成法制备非洛地平，污染小，生产周期短。

图1非洛地平合成路线Fig.1Snthetic route of felodipine

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

FTIR-650傅里叶变换红外光谱仪（天津市港东科技发展股份有限公司）；SZCL-2A型数显智能控温磁力搅拌器（巩义予华仪器有限责任公司）；SHZ-D（Ⅲ）循环水式真空泵（巩义予华仪器有限责任公司）。

2,3-二氯苯甲醛，β-氨基巴豆酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，甲醇，乙酸乙酯，石油醚。

1.2 实验步骤

在50mL的圆底烧瓶中加入1.75g（10mmol）2, 3-二氯苯甲醛、1.39g（12mmol）β-氨基巴豆酸甲酯、1.43g（11mmol）乙酰乙酸乙酯和5mL甲醇，开始加热缓慢升温，固体全部溶解后，溶液呈浅黄色，持续升温开始回流，11h后停止加热，旋蒸脱溶，重结晶得到1.31g产品，产率为34.1%。

2 结果与讨论

2.1 红外光谱测定

非洛地平在FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪上用KBr压片法进行了红外光谱测试，所得红外光谱见图2。

图2非洛地平的红外光谱图Fig.2IR spectra of felodipine

从非洛地平的红外光谱可以看出：3336.25cm-1为N-H的伸缩振动吸收峰；3000cm-1附近为-CH3、-CH2-的伸缩振动吸收峰；1623.77cm-1为C=C的伸缩振动吸收峰；1653.34cm-1、1491.12cm-1为苯环的骨架振动吸收峰；1698.20cm-1为C=O的伸缩振动吸收峰；1116.73cm-1为C-O-C的不对称伸缩振动吸收峰；1099.30cm-1为C-N的伸缩振动吸收峰；798.39、777.17、730.89cm-13个吸收峰为取代苯的C-H面外弯曲振动吸收峰，可说明该苯环为1，2，3三位取代，这些红外特征符合目标产物非洛地平的结构特征。非洛地平的红外光谱图与文献[13]红外光谱图一致。

2.2 关于制备非洛地平的讨论

本文采用了一步合成法，同时加入2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯，在乙醇试剂的环境中一部合成了非洛地平。在制备过程中，原料n（2,3-二氯苯甲醛）∶n（β-氨基巴豆酸甲酯）∶n（乙酰乙酸乙酯）=1∶1.2∶1.1，使β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯稍过量，是为了使2,3-二氯苯甲醛尽可能反应完全，且使用廉价易得的乙醇作溶剂，既节约了成本，又降低了污染，在环化过程中加热回流的反应时间缩短到11h，缩短了反应时间。

在非洛地平结晶的过程中，尝试了多种重结晶的方法：（1）使用乙酸乙酯进行重结晶，结果结晶失败；（2）使用乙醇进行重结晶，结果重结晶失败；（3）使用甲醇进行重结晶，结果结晶失败；（4）加入乙醇后回流状态下，加蒸馏水产生沉淀，再加乙醇溶液澄清，停止加热，冷却结晶，结果结晶失败；（5）加入活性炭和乙醇，加热回流进行脱色，趁热过滤，加蒸馏水产生沉淀，加乙醇溶液又澄清，冷却结晶，得到非洛地平0.51g，产率为13.3%；（6）使用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂（乙酸乙酯∶石油醚体积比=4∶1）进行重结晶，得到非洛地平1.31g，产率为34.1%。非洛地平产品中可能含有杂质使其不易结晶，非洛地平重结晶有待进一步研究，以便更好地提高产率。

3 结论

以甲醇为溶剂，以2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯为原料，进行三组分反应，合成了非洛地平，产率为34.1%，对产物结构用红外光谱进行了表征。

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Synthesis of felodipine*

LI Gong-chun1,WANG Li-ye2,WANG Teng-fei1,TIAN Yuan1
（1.Key Laboratory of Chemo/Biosensing and Detection,College of Chemistry and Chemical Engineering,Xuchang University, Xuchang 461000,China;2.Henan Yuchen Pharmaceutical Co.,Ltd.,Xuchang 461000,China）

Felodipine is second generation 1,4-dihydropyridine calcium antagonist.It is widely used drug for the treatment of hypertension.Felodipine was synthesized by 2,3-dichlorobenzaldehyde,ethyl acetoacetate and methyl β-aminocrotonate through one step.Felodipine was characterized with IR.

felodipine；1,4-dihydropyridine；synthesis

R914.5

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20170667

2017-01-22

许昌学院科研基金项目（No.2016068）

李公春（1971-），男，副教授，主要从事药物合成研究。