抗实验性肝损伤中药复方的用药规律研究

苏克剑，张 乐，陆国红（上海交通大学医学院附属仁济医院南院药剂科，上海 201112）

抗实验性肝损伤中药复方的用药规律研究

苏克剑＊，张 乐，陆国红#（上海交通大学医学院附属仁济医院南院药剂科，上海 201112）

目的：探究抗实验性肝损伤中药复方的用药规律。方法：以“实验性肝损伤”“中药复方”“保护作用”等为主题，检索中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库中与抗实验性肝损伤中药复方用药规律有关的相关文献，对纳入研究基本信息、中药分类、单味中药使用率与共现频率进行描述性分析；采用K-means聚类模型和SPSSModeler中的Apriori算法对使用率排名前10位的药物进行聚类分析（聚类方与重要性）和关联分析。结果：检索到相关文献498篇，最终纳入有效文献70篇，涉及51种中药复方，包括111味中药。用药种类以清热药、补虚药、活血化瘀药为主；其中药物种类最多的是清热类，有34味；使用频次最高的是补虚药，有63次（使用率为25.82%）；使用率最高的单味中药是柴胡（占总数的25.49%）；共现频率最高的药对是柴胡-丹参。聚类分析结果共得到5个聚类方，即柴胡-丹参-当归-甘草、黄芪-当归-白花蛇舌草、茵陈-郁金-虎杖、柴胡-丹参-茵陈、五味子-甘草；重要性预测结果显示，在聚类方中五味子最重要、虎杖最不重要。关联分析共得到13条药组关联规则，但支持度与置信度均较低。结论：抗实验性肝损伤中药复方的组成以清热药、补虚药为主，但是用药配伍多样，相互关联度较低。

中药复方；抗实验性肝损伤；用药规律；聚类分析；关联分析

肝损伤是指由各种原因（非外伤因素）导致的肝实质细胞受损、肝功能降低，继而引发肝功能及结构发生变化，严重时可发展为肝衰竭；其常见病因包括病毒性感染、使用药物或化学毒物、酗酒、自身免疫反应等[1]。在药物研究过程中，常通过实验性肝损伤模型来评价药物的肝保护效果。中药复方抗实验性肝损伤主要通过辨证论治，注重整体观念，多药合理配伍，作用在肝损伤发生的各个阶段，其治疗效果日益受到重视[2]。本研究通过检索数据库，整理搜集中药复方对各类实验性肝损伤保护作用的文献，旨在探究其用药规律，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库。主题词为“实验性肝损伤”“中药复方”“保护作用”；检索时限设为“不限”；检索条件为“模糊”。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）中药复方制剂对实验性肝损伤保护作用的文献；（2）文献中列出了中药复方的主要组成。1.2.2 排除标准 （1）综述、讲座等；（2）化学药或生物制品对实验性肝损伤保护作用的文献；（3）单味中药或其提取物的相关文献；（4）重复发表的文献。

1.3 资料处理与统计学方法

严格按照纳入与排除标准处理文献，通过Excel 2013软件整理抗实验性肝损伤中药复方的文献，利用SPSSModeler 18.0软件进行数据处理和统计。采用描述性分析、聚类分析、关联分析等方法进行分析。

2 结果与分析

2.1 描述性分析结果

2.1.1 纳入研究基本信息 初检出相关文献498篇，依据纳入与排除标准得到有效文献70篇，合并文献中相同复方制剂，最终纳入研究的中药复方为51种，共包括111味药材。纳入的中药复方剂型多样，其中胶囊剂20种、汤剂7种、冲剂5种、口服液5种、片剂4种、合剂3种、颗粒剂3种、丸剂3种、散剂1种。

实验性肝损伤模型主要包括四氯化碳（CCl4）致小鼠肝损伤模型、D-氨基半乳糖（D-GalN）致小鼠急性肝损伤模型、硫代乙酰胺（TAA）致小鼠肝损伤模型等[3]。使用的对照药物有联苯双酯、水飞蓟素、护肝片、云芝肝泰等保肝药物。

2.1.2 中药分类 依据2014年版《中药大辞典》的分类标准[4]，将纳入的111味中药进行分类，分类情况见表1。

表1 111味中药分类情况Tab 1 Classification of111Chineseherbalmedicines

由表1可知，药物种类最多的是清热类，有34味中药；使用频次最高的是补虚药，使用频次为63次，使用率为25.82%。

2.1.3 单味中药的使用频率 纳入的111味中药中，柴胡的使用频次最高，共计13次，使用率为25.49%。使用率在10%以上的中药有10味，详见表2。

表2 使用率在10%%以上的中药Tab 2 Chinese herbalmedicines w ith use frequency more than 10%%

2.1.4 共现频率 梳理出含有高频使用药物的所有处方，利用SPSSModeler 18.0进行统计分析，考察各药物之间的共现频率关系，结果见图1（线条越粗表示链接越强，说明药物同时出现的概率越大）。

图1 各药物之间的共现频率关系Fig 1 Co-occurrence frequency relation am ong the Chineseherbalmedicines

由图1可知，在各处方中柴胡-丹参的共现频率最高，相对较高的药对还包括柴胡-茵陈、茵陈-丹参、丹参-黄芪、黄芪-虎杖。

2.2 聚类分析结果

2.2.1 聚类方分析 在所有入选的中药复方中，对使用率排名前10位的药物，构建K-Means聚类模型，经过分析得到5个聚类方，分别为：（1）柴胡-丹参-当归-甘草；（2）黄芪-当归-白花蛇舌草；（3）茵陈-郁金-虎杖；（4）柴胡-丹参-茵陈；（5）五味子-甘草。

2.2.2 重要性分析 预测各个药物在聚类方组成中的重要性。结果，五味子最重要，虎杖最不重要，详见图2。

2.3 关联规则分析结果

对使用率排名前10位的药物，采用SPSSModeler软件中的Apriori算法，构建关联规则模型，参数设定为：支持度≥5%，置信度≥50%，挖掘处方中的药物关系（前项→后项），即处方中前项与后项关联关系的强弱。其中，支持度指药物A与药物B同时在一个处方出现的概率；置信度指在药物A出现的处方中同时出现药物B的概率。结果，得出药组的关联规则13条，详见表3。

图2 药物的重要性预测Fig 2 Im portance prediction of the Chinese herbal medicines

表3 高频使用药物的药组关联规则Tab 3 Drug pair related rules of the high-frequency used Chineseherbalmedicine

3 讨论

在抗实验性肝损伤的中药复方中，药物使用类别主要以清热药、补虚药、活血化瘀药为主。中医认为，肝损伤多伴随着湿、热、瘀等病理因素，造成体内湿热积聚、血行不畅。清热药具有清热解毒的功效，可清除体内湿热、排除毒邪[5]；补益药具有健魄益气、养血滋阴等作用；活血化瘀药可改善体内气机不畅、湿热内蕴导致的血瘀状态[6]。

本研究结果显示，在各中药复方中柴胡的使用率最高，与其他药物的共现概率也较高。柴胡既能透表退热、疏肝解郁，又可升举阳气。柴胡皂苷具有保护肝细胞溶酶体膜和线粒体的作用，能促进毛细管内胆汁的排除，对肝损伤有显著的抗损伤作用，使肝内蓄积的肝糖原及核酸大部分恢复正常或接近正常，使血清转氨酶活力下降，并可抑制纤维增生，促进纤维的吸收而达到保肝、养肝之目的[7]。

此外，抗实验性肝损伤的中药复方经常会使用到黄芪、茵陈、丹参。黄芪多糖具有多种免疫调节作用，黄芪中的黄酮类物质具有清除自由基和保肝的作用[8]。此外，黄芪还具有促进肝细胞白蛋白合成、抑制间质胶原合成、增强网状内皮系统功能、改善巨噬细胞吞噬功能、诱导干扰素生成的作用，能提高淋巴细胞转化率，达到抗肝损伤的目的[9]。

药理研究表明，茵陈具有保肝、利胆、降血脂、降血压、扩张冠脉、抗肿瘤等作用。茵陈的活性成分主要为挥发油、蒿属香豆素、色原酮类、黄酮类、绿原酸等，有促进胆汁分泌和排泄的作用。茵陈中的色原酮是强利胆成分，其能抑制β-葡萄糖醛酸苷酶活性，从而使葡萄糖醛酸不被分解，加强肝脏解毒作用[10]。丹参被广泛应用于心脑血管疾病的治疗，近年来也已成为临床上治疗肝病的常用药。丹参酮能提高血中超氧化物歧化酶的活性，具有较强的抗脂质过氧化和自由基清除作用，从而改善肝细胞线粒体的功能，稳定生物膜，减轻肝细胞损伤[11]。丹参素能够抑制和减轻急慢性肝损伤时肝细胞的变性、坏死，保护肝细胞膜和细胞器。另外，丹参素还能促进肝内胶原蛋白的降解，具有改善肝脏血液循环、抗肝纤维化、防止肝硬化发生的作用[12]。

聚类分析是一种在没有先验知识的情况下，进行的数据分析和数据挖掘，是一种较为新颖的研究方法[13]。在本次聚类分析中，药物重要性预测排首位的是五味子。五味子能够可逆性抑制肝细胞内转氨酶活性，五味子素对肝细胞有一定保肝作用，并能加速肝组织再生。有研究报道，五味子有助于肝细胞蛋白质的合成，从而使线粒体恢复和增加，相应的酶活性增高，肝细胞得以恢复和再生，从而发挥降酶保肝作用[14]。

从药物的共现情况分析来看，共现概率最高的药对是柴胡-丹参，关联规则得出的支持度数据同样证实了此结果。但是，由于本研究的样本量不大，而且各中药复方的组成丰富多变，在得到的13条关联规则中，最大的支持度为21.57%（置信度54.55%）＜30%，最高的置信度为75.00%（支持度7.84%）＜80%，支持度和置信度都相对偏低。

虽然依据筛选标准最终入选的中药复方仅为51种，研究样本量较小，给出的数据参考价值有限，但是研究将数据挖掘的技术应用到了中药复方配伍中，可以获得更加全面、深层次及潜在的循证药学依据[15]，有利于相互借鉴、优化处方组成，从而提高药物疗效。

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（编辑：刘明伟）

Study on the M edication Rules of TCM Com p lex Form ulas for Anti-experimental Liver In jury

SU Kejian，ZHANG Le，LU Guohong（Dept.of Pharmacy，South Branch of Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai201112，China）

OBJECTIVE：To explore themedication rules of TCM complex formulas for anti-experimental liver injury.METHODS：Using“experimental liver injury”“TCM complex preparations”“protection effect”as themes，related literatures aboutmedication rules of TCM complex formulas for anti-experimental liver injury in CJFT，Wanfang database and VIP database were retrieved，and general information，distribution，use frequency and co-occurrence frequency of single herbalmedicine were descriptively analyzed.K-means clustering model and Apriori in SPSSModeler were adopted for cluster analysis（clustering side and importance）and correlation analysis inmedicinesw ith top 10 use frequency.RESULTS：498 related literatureswere retrieved，and 70 valid literatures were involved totally，including 51 TCM complex formulas and 111 Chinese herbalmedicines.It wasmainly drug for clearing heat，restoring vital energy and blood circulation.Drugs for clearing heat weremost w idely used（34 varieties），drugs for restoring vital energy showed the highest use frequency，w ith 63 times（25.82%）；Prunella vulgaris had the highest frequency in single herbalmedicines（accounting for 25.49%）；and P.vulgaris-Salvia miltiorrhiza had the highest co-occurrence frequency in drug pairs.5 clustering sides were obtained in clustering analysis，which were P.vulgaris-S.miltiorrhiza-Angelica sinensis-Glycyrrhiza uralensis，Astragalusmembranaceus-A.sinensis-Hedyotis diffusa，Artemisia scoparia-Curcuma wenyujin-Plygonum cuspidatum，P.vulgaris-S.miltiorrhiza-A.scoparia，Schisandra chinensis-G.uralensis.Importance prediction showed，S.chinensis was the most important and P.cuspidatum was the least important.13 drug pair ruleswere obtained from correlation analysis，and both support and confidence degrees were low.CONCLUSIONS：The TCM complex formulas for anti-experimental liver injury aremainly based on drugs for clearing heat and restoring vital energy，while the compatibility is varied，and correlation degree is relatively low.

TCM complex formulas；Anti-experimental liver injury；Medication rules；Cluster analysis；Correlation analysis

R917

A

1001-0408（2017）16-2292-04

2016-08-26

2017-03-31）

＊主管药师。研究方向：医院药学。电话：021-34506113。E-mail：sukejian@renji.com

#通信作者：主任药师。研究方向：医院药学。电话：021-34506151。E-mail：luguohong@renji.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.16.37