扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗对慢性乙型肝炎患者肝组织病理的影响

程 丹邵志林黄元成

1.鄂东医疗集团黄石中医医院感染科 （湖北 黄石，435000） 2.华中科技大学附属同济医院感染科

扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗对慢性乙型肝炎患者肝组织病理的影响

程 丹1邵志林1黄元成2

1.鄂东医疗集团黄石中医医院感染科 （湖北 黄石，435000） 2.华中科技大学附属同济医院感染科

目的：观察扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦联合治疗对慢性乙型肝炎患者肝组织病理的影响。方法：选取136例慢性乙型肝炎患者，随机分为治疗组（扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦）和对照组（单用恩替卡韦）各68例。观察两组患者治疗前、治疗12周、治疗24周、治疗48周时的肝功能、HBV DNA、肝纤维化指标及肝脏组织病理学变化。通过治疗前后肝活检观察肝组织病理炎症分级及纤维化分期以及血清肝纤维化指标的变化来评估扶正化痰胶囊的疗效。结果：两组患者治疗至48周时在HBV DNA的阴转率和ALT的复常率比较无明显的差异（P＞0.05）。但两组患者在肝纤维化指标及肝脏组织病理学的改善上有明显的差异（P＜0.05），两组患者在治疗的过程中未见明显的不良反应。结论：扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者具有减轻肝组织炎症和纤维化的作用。

慢性乙型肝炎；肝纤维化；扶正化瘀胶囊；恩替卡韦；肝组织病理

乙型病毒性肝炎因在乙型肝炎病毒作用下引起肝细胞炎症、坏死、持续病情进展可导致肝脏疤痕形成（纤维化），重者合并的严重的肝脏结构改变（硬化）。肝纤维化或肝硬化仍是肝功能逐步丧失的结果。慢性乙型肝炎以抗病毒为主，抑制或终止HBV DNA的复制，减少乙肝病毒对肝组织细胞的损伤，同时配合保肝和抗肝纤维化治疗，目的是延缓和阻止肝纤维化的发生，从而防止肝脏失代偿及肝硬化［1］，本文将扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦用于慢性乙型肝炎的临床治疗中，通过观察患者治疗前后肝组织病理及血清标志物的变化，来探讨扶正化瘀胶囊对慢性乙型肝炎治疗中的临床应用价值。

1 资料和方法

1.1 病例选择 136例患者均来自我院2011年3月－2014年3月住院或门诊治疗的乙型肝炎患者，随机分为治疗组和对照组，每组68例。治疗组中男40例，女28例，平均年龄（52.10± 14.82）岁，平均病程（14.14±12.45）年。对照组68例中，男42例，女26例，平均年龄（47.65±13.33）岁，平均病程（13.54±12.15）年。诊断符合2005年或2010年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》［2，3］中的诊断标准。入选患者均表现为HBsAg（＋）、HBV DNA≥104copies／m l，ALT水平高于正常值上限，肝功能Child-Pugh分级为A或B级，血清肝纤维化指标如透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘蛋白（LN），Ⅳ型前胶原（IV-C）中至少两项明显异常；肝脏组织学检查提示肝纤维化分期在S2以上，无明显黄疸、腹水，病情相对稳定者。近6个月内未应用过抗病毒药及免疫类药物及未合并其他嗜肝性病毒感染。无免疫性疾病及其他严重全身性疾病。所选入两组患者均在患者知情同意下给予药物治疗及行肝穿刺检查。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予恩替卡韦口服，0.5mg／次，1次／d，连续用药48周，如HBV DNA≤检测下限、ALT复常、HBe Ag转阴但未出现抗-HBe者，应继续用药至HBeAg血清学转换。观察组在此基础上，口服扶正化瘀胶囊3粒／次，3次／d，疗程为48周。

1.3 观察指标及检测方法 观察患者一般症状，如乏力、纳差、上腹部不适等。治疗前及治疗中第12、24、48周检测乙肝五项（ELISA法），HBV DNA（荧光定量PCR法）及肝功能（ALT），分别于治疗前和治疗48周后用放射免疫法检测血清肝纤维化指标（LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ）。肝脏组织病理学变化治疗前及48周时行肝脏穿刺活体组织检查术作动态观察。在B型超声引导下一次性穿刺针行1S快速穿刺，肝组织标本获取后予10%中性甲醛溶液固定、用石蜡包埋，连续切片，片厚4μm，常规作HE染色。肝组织病理学采取双盲评价：对肝组织病理切片及蜡块进行盲法处理，参考中华医学会肝病分会制定的《病毒性肝炎防治方案》2000版，对G分级和S分期进行评价，肝组织病理改善越佳，肝组织的活动度分级和纤维化分期越低［4］。所有检查均在本院检验室进行。

1.4 统计学方法 所有数据采用SPSS13.0软件包进行统计分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者在治疗前及治疗第12周、24周、48周时肝功能和乙肝病毒数量变化情况 见表1。

表1 两组患者治疗前后HBV DNA转阴率和肝功能变化比较

2.2 两组患者治疗前及治疗第12周、24周、48周的血清肝纤维化变化 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况比较 （±s，ng／mL）

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况比较 （±s，ng／mL）

与治疗组同一时间节点比较，*P＜0.05

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2.3 两组患者炎症活动度分级和纤维化程度分期情况 从两组患者炎症活动度分级和纤维化程度分期比较显示，观察组患者的肝组织炎症活动度分级及纤维化程度分期情况均显著优于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3、表4。

表3 两组患者炎症活动度分级比较 （%）

表4 两组患者纤维化程度分期比较 （%）

2.4 不良反应 所有患者均完成了预期的疗程。两组患者均无明显不良反应发生。

3 讨论

慢性乙型肝炎在乙肝病毒活动性复制下可引起肝内慢性活动性炎症及坏死长期存在，容易导致肝内纤维组织增生，一部分病情进展为肝硬化，甚至肝癌。因此，在抗病毒、控制肝脏炎症的同时也应抗肝纤维化治疗［5，6］。

作为抗病毒药物中核苷酸类似物（NUC）其中之一的恩替卡韦片具有抗HBV DNA聚合酶活性，其磷酸化后形成的三磷酸盐可以与和HBV DNA聚合酶第五、三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷相竞争，抑制病毒的复制［7，8］。有文献报道在核苷（酸）类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理可以表现出纤维化甚至肝硬化有所减轻，由此看出抗病毒治疗也是抗纤维化治疗的基础［9，10］。但也有研究显示抗病毒治疗中恩替卡韦片虽然一定程度上有助肝纤维化的减轻，但是在改善肝硬化程度上仅仅单用恩替卡韦的效果有限［11，12］。我们将扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦用于慢性乙型肝炎的临床治疗中，通过观察患者治疗前肝组织病理及血清标志物的变化，来探讨扶正化瘀胶囊在CHB治疗中的临床应用价值。

CHB的发病机制是许多因素综合缘故，既有乙肝病毒的持续存在同时又有机体免疫功能失调；既存在肝细胞炎症及坏死又有肝纤维组织增生；中医认为既有热毒内蕴又有瘀血阻络，气阴亏虚。故而应以活血化瘀，疏肝益气为主要治疗法则［12，13］。我们采用扶正化瘀胶囊，组成包括丹参、桃仁、虫草菌粉、五味子、松花粉、绞股蓝，其中丹参及桃仁具有活血化瘀作用，现代医学研究表明丹参中丹参酚酸这种有形成份能使HSC的PDGF受体的表达受到抑制从而阻止HSC增殖活化、分泌ECM［14］，也可以抑制内皮素1（ET-1）诱导的HSC收缩，降低肝硬化门静脉压力［15］。虫草菌粉具有补肺肾、益精气功效；现代药理研究表明虫草菌丝提取物可以抑制和减轻肝窦内皮损伤和表型改变［16，17］。可以使肝组织里的炎性细胞浸润和肝细胞变性得到缓解，抑制纤维结缔组织在肝内沉积，促进已沉积的胶原降解与重吸收，肝硬化和肝窦毛细血管化能够得到逆转［18］。五味子益气生津功效具有护肝和肝脏组织的再生的功效，松花粉具有益气功效，绞股蓝具有养心健脾、益气功效。诸药共用可活血化瘀、益精养肝。

本次研究证明扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗组较单用恩替卡韦对照组在改善乙肝肝纤维化指标方面具有明显优势，血清LN、HA、Ⅳ-C、PCⅢ等值明显下降，肝组织炎症活动度分级及纤维化程度分期情况也明显优于对照组，证明扶正化瘀胶囊具有减轻肝脏炎症和良好的抗肝纤维化作用。

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Effect of Fuzheng Huayu capsule combined w ith entecavir on hepatic tissue pathology in patients w ith chronic hepatitis B

CHENG Dan1，SHAO Zhi-lin1，HUANG Yuan-cheng2.1.Department of infectious Disease，E-Dong Medical group of Traditional of Chinese Medicine hospital（Wuhan Hubei，435100）China

Objective：To observe the effect of Fuzheng Huayu capsule combined with entecavir on hepatic tissue pathology in patients with chronic hepatitis B.Methods：One hundred and thirty six cases of chronic hepatitis B were randomly divided into treatment group（Fuzhenghuayu capsules combined entecavir）and control group（entecavir）for each 68 cases.Liver function，HBV-DNA，liver fibrosis and liver histopathological changes were tested at before treatment，12 weeks，24 weeks，48 weeks in both groups.Before and after treatment by measuring liver biopsy samples of liver tissue pathological inflammation grade and fibrosis stage and regular serum fibrosis index range to evaluate the effect of Fuzheng Huayu capsule.Results：Two groups of patients showed no significant difference in the negative rate of HBV-DNA and ALT normalization rate after treatmentof48 weeks（P＞0.05）.But therewere significant differences improvement in liver fibrosis and liver histopathology between two groups（P＜0.05）.At the same time，no significant adverse reactions occurred in the treatment process between the two groups.Conclusion：Fuzhenghuayu capsule combined with entecavir played an important part in reducing liver inflammation and necrosis of tissue and reversing liver fibrosis obvious effect.

Chronic hepatitis B；liver fibrosis；Fuzhenghuayu capsule；entecavir；liver pathology

10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.007

2016－11－01 编辑：蔡 岳）