茵陈蒿汤治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效及对TLR-4表达的影响

刘 丹李 萍王俊岭江智龙李 斯

1.天津中医药大学研究生院 （天津，300193） 2.天津市第二人民医院 天津市肝病医学研究所 3.天津医科大学研究生院

茵陈蒿汤治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效及对TLR-4表达的影响

刘 丹1，2李 萍2△王俊岭2，3江智龙1，2李 斯1，2

1.天津中医药大学研究生院 （天津，300193） 2.天津市第二人民医院 天津市肝病医学研究所 3.天津医科大学研究生院

目的：观察茵陈蒿汤对非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效以及对TLR-4表达的影响。方法：收集确诊为NASH患者80例，随机分为两组，治疗组患者口服茵陈蒿汤150ml／次，2次／d，对照组患者采用运动疗法，疗程均为两月。观察两组患者治疗前后中医证候、肝功能、血脂、血糖（GLU）及TLR-4的变化情况。结果：治疗组患者乏力、肝区不适、头晕、胸闷及口苦等症状改善情况优于对照组，差异有显著性意义（P＜0.05）。治疗组中医证候疗效总有效率为85%，对照组为47.5%，两组比较差异有显著性意义（P＜0.05）。治疗组患者在谷氨酰转移酶（GGT）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、空腹血糖（GLU）、总胆红素（TBil）及人体Toll样受体4（TLR-4）改善方面优于对照组（P＜0.05）；在丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）变化方面比较，两组差异无显著性意义（P＞0.05）。结论：茵陈蒿汤能有效改善NASH患者GGT、血脂、血糖及TLR4，并能明显改善患者中医证候，临床值得推广应用。

非酒精性脂肪性肝炎；茵陈蒿汤；TLR-4

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌［1，2］。近年来随着人民生活水平提高，NAFLD发病率增长迅速，已成为我国肝病临床防治的一个重要问题之一［3］。我们采用茵陈蒿汤治疗NASH患者40例，并与采用运动疗法的40例进行比较，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年1月至2016年6月门诊或（和）住院治疗的NASH患者80例，男42例，女38例，年龄21～63岁，平均（41.08±14.57）岁；病程1～9年，平均（4.5±0.3）年。患者随机分为对照组及治疗组，各40例。所有患者均出现血清转氨酶、GGT及血脂异常，均符合以下条件：①无饮酒史或饮酒折合乙醇量＜140g／周（女性＜70g／周）；②平扫CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低，肝／脾CT值之比小于1.0；③除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病。两组患者在年龄、性别、病程、病情等方面比较，差异均无显著性意义（P＞0.05）。

1.2 诊断及纳入标准 西医诊断标准：参照2012年中国肝脏病杂志（电子版）《2012美国非酒精性脂肪性肝病诊断和管理指南》解读［4］。中医辨证标准：符合“中药治疗湿热蕴结证的临床研究指导原则”制定［5］。证候诊断为湿热蕴结证，主症有肝区不适、胸闷、头晕、乏力，次症有身（目）黄、口苦、尿黄、心烦、食少。具备主症中的3项，次症中的两项并参考舌黄腻或舌胖大、脉濡即可诊断此证型。纳入标准：①符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中非酒精性脂肪性肝炎诊断；②符合湿热内蕴型中医诊断标准；③15岁≤年龄≤70岁者。排除标准：①年龄＜15岁，或＞70岁；②过敏体质或对本药成分过敏者；③严重心、脑、肾疾病者。

1.3 治疗方法 治疗组患者口服茵陈蒿汤（茵陈30g、栀子10g、大黄12g），150ml／次，2次／d；对照组患者采用运动疗法。两组患者疗程均为两个月。治疗期间，不应用其他保肝、降脂等药物。

1.4 观察项目与方法 ①治疗前后症状及体征（肝区不适、胸闷、头晕、乏力，身或者目黄、口苦、尿黄、心烦、食少）改善情况；②生化指标：ALT、AST、GGT、TG、TCh、LDL、GLU；肝功能、血脂、空腹血糖检测由本院检验科采用TBA·120FR全自动生化分析仪，配套试剂为日本和光。③体质指数（BMI）：BMI＝体重（kg）／［身高（m）］2。④人体Toll样受体4（TLR4）改变情况，TLR4试剂（上海酶研生物科技有限公司、批号：EK-H10214）。

1.5 中医证候疗效评定方法 依据《中药新药临床研究指导原则》（试行）评定标准。中医证候积分主症从轻到重依次量化为0、2、4、6分，次症从轻到重为0、l、2、3分，舌象根据舌黄腻、舌体胖大的无有量化为0、1分，疗效评价公式：［（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分］×100%。临床治愈：症状证候积分减少≥95%。显效：70%≤证候积分减少＜95%。好转：30%≤证候积分减少＜70%。未愈：症状无明显好转甚或加重，证候积分减少不足30%。总有效率为治愈率、显效率与好转率之和。

1.6 安全性及不良反应 分别于用药前后进行肝、肾功能及尿常规检查，并及时记录各种不良反应。

1.7 统计学方法 用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料采用X2检验。P＜0.05为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效情况 治疗组患者治愈16例、显效10例、好转8例、无效6例，总有效率为85%；对照组分别为9例、6例、4例、21例，总有效率47.5%。两组总有效率比较，u值＝4.124，P＜0.05，差异有显著性意义。

2.2 两组患者治疗前后症状体征评分情况 见表1。

表1 两组患者治疗前后主症、次症及舌象评分比较 ［n（%）］

2.3 两组患者治疗前的血脂及BMI变化情况 见表2。

表2 两组患者治疗前后血脂及BMI变化比较 （±s）

表2 两组患者治疗前后血脂及BMI变化比较 （±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别TC（mmol／l）TG（mmol／l）LDL（mmol／l）BMI（kg／m2）治疗组治疗前8.62±1.72 2.35±1.72 3.85±0.76 29.30±2.70（n＝40）治疗后5.28±0.62*△1.59±0.63*△3.04±0.62*△28.90±3.20对照组治疗前8.18±1.28 2.86±1.26 4.20±1.16 28.50±2.80（n＝40）治疗后7.03±2.52*2.31±1.63*3.35±0.83*28.70±3.70*

2.4 两组患者治疗前后肝功能变化情况 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能变化比较 （±s，U／L）

表3 两组患者治疗前后肝功能变化比较 （±s，U／L）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05.

治疗组治疗前73.4±28.3 48.2±29.5 102.0±20.1（n＝40）治疗后39.7±8.4**29.9±19.0*38.1±8.6**△对照组治疗前71.9±27.5 47.8±21.4 99.7±16.5（n＝40）治疗后39.4±8.1*29.8±12.3*73.3±30.4*

2.5 两组患者治疗前后TBil、GLU、及TLR-4变化情况 见表4。

表4 两组患者治疗前后Tbil、GLU及TLR-4变化比较 （±s）

表4 两组患者治疗前后Tbil、GLU及TLR-4变化比较 （±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05.

组别TBil（mmol／l）GLU（mmol／l）TLR-4（pg／ml ）治疗组治疗前52.1±7.2 5.7±0.7 3.6±0.7（n＝40）治疗后17.2±6.4*△5.3±0.3*△2.8±0.9*△治疗组治疗前51.8±8.5 6.0±2.1 3.3±0.9（n＝40）治疗后38.2±14.3*5.6±0.8*3.1±1.0*

2.6 不良反应 治疗组有1例患者出现一过性泄泻，停药两天后恢复治疗，未再出现泄泻不适。对照组患者未发生不良反应。

3 讨论

对于NASH而言，肠道是其重要靶位之一。肠道因素在NASH发病机制研究中，提示了一条以“肠道菌群／肠道通透性增加-代谢性内毒素血症-炎症因子（TNF）-肝脏脂肪变性／损伤”为主要环节的“肠一肝”对话的病理途径［6，7］。目前已经明确内毒素信号经人体TLR4转导进入靶细胞（如巨噬细胞），经髓样分化因子88（MyD88）依赖的“MyD88-肿瘤坏死因子受体激活因子6（TRAF6）”途径及非MyD88依赖的途径最终激活核因子KB（NF-KB）启动炎症因子如TNF-α的转录［8～10］。TLR4介导的炎症反应在NASH中起重要作用。有效控制NASH可以减少上述情况的发生，NASH中医证型有肝郁气滞证、肝郁脾虚证、痰湿内阻证、湿热蕴结证和痰瘀互结证［11］，而临床应用茵陈蒿汤治疗湿热蕴结证效果明显。

茵陈蒿汤出自张仲景《伤寒论》，治疗湿热蕴结证NASH效果明显。茵陈具有明显降脂作用，能降低胆固醇含量，减轻动脉粥样硬化，减少脂肪沉积。栀子有利胆、降低血清胆红素、降压、降血糖的作用。大黄性味苦寒，善于荡涤胃肠积滞，可抑制或杀灭大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎球菌，能刺激大肠壁，引起肠管收缩，分泌增加，使肠内容物易于排泄，还具有降血糖、降胆固醇的作用。中医学没有NASH的记载，根据其症状、体征可归属于“积聚”“胁痛”“痰浊”“痞满”等范畴［12］。中医认为本病起因多由于过食肥甘厚味，恣意饮酒或感受湿热疫毒，或情志失调；其病理基础为痰、湿、瘀、积，病变部位在肝，与脾肾密切相关；病机为肝失疏泄，脾失健运，湿热内蕴，湿邪、痰浊、瘀血、互结阻滞肝脏脉络而致本病［13］。本研究中茵陈蒿汤具有清热、利湿、退黄之效，具有“泌别”与“清浊”功能，可以改善“肠道屏障”，“菌群内毒素”，故以肠道为靶点，发现茵陈蒿汤具有明显的降脂作用，能降低胆固醇的含量，减少脂肪沉积，降血糖及改善TLR4表达。TLR4可识别病原微生物进化中保守分子，受非细菌物质激活，致细胞内炎症通路上调，炎症时TLR4于细胞膜会过度表达，故TLR4是介导炎症与引起胰岛素抵抗的桥梁［8］。

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Clinical study on effect of Yinchenhao Decoction in treating nonalcoholic fatty liver Diseases and the influence of the expression of TLR-4

LIU Dan1.2，LIPing2，WANG Jun-ling2，etal.1.Graduate college，Tian jin university of traditional Chinesemedicine（Tianjin，300193）China

Objective：To observe the clinical effectof Yinchenhao Decoction in treating nonalcoholic fatty liver diseases and the influence of the expression of TLR-4.Methods：Eighty patients with NAFLD were randomized into two groups.The patients in treatment group were treated by taking Yinchenhao Decoction，150m lone time，Twice a day；the control group were exercising.All these patientswere followed up 2 months to observe the changes in symptom，liver function，blood lipid，GLU and TLR-4.Results：The effective rate of the treatment group in alleviaring symptoms such as Anergy，indisposition in hepatic region，swirl，chest tightness or bittemess in themouth was superior to the control group（P＜0.05）.The total effective rate of TCM syndrome was 88.3%in treatment group，and 70%in the control group and there were significant differences in the total effective rates of TCM syndrome between two groups（P＜0.05）.The treatment group was superior to the control group in the aspects of lowering the levels of GGT，TC，TG，LDL，GLU，TBil and TLR-4（P＜0.05）.There were no difference between two groups in ameliorating ALT and AST（P＞0.05）.Conclusion：Yinchenhao Decoction could significantly improve GGT，TC，TG，LDL，GLU，TBil and TLR-4 and exhibitmore effects jn ameliorating blood-lipid and alleviating symptoms in treating NAFLD.

nonalcoholic fatty liver diseases；Yinchenhao Decoction；TLR-4

10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.005

，2016－11－18 编辑：肖明中）

△通讯作者，E-mail：ldmedical＠126.com