序贯疗法在提高儿童幽门螺杆菌清除率中应用的Meta分析

刘国华　杨土英　王道伟

【摘要】 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种常见的与胃肠疾病有关的感染性细菌。目前，对于儿童Hp根除治疗，首推三联疗法或四联疗法，但该疗法成功率低至50%，而最新研究显示运用疗程为10 d序贯疗法清除率可达95%。计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016年第11期）、CBM、CNKI、VIP和Google Scholar数据库，搜集有关抗生素治疗儿童幽门螺杆菌的随机对照试验或平行对照试验，检索时限均为从建库至2016年11月。由两名研究者独立按纳入排除标准进行文献筛选、资料提取和方法学质量评价，然后采用Stata 12.0软件进行Meta分析。最终纳入14个RCT，共计1290名儿童，其中557名儿童接受序贯疗法，733名儿童接受标准疗法。本研究结果证实：应用序贯疗法可增加Hp清除率达15.0%[RR=1.15，95%CI（1.09，1.22），P<0.001]；基于标准疗法的亚组分析结果显示：序贯疗法较疗程为7 d标准疗法[RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P<0.001]與疗程为10 d标准疗法[RR=1.21，95%CI（1.11，1.32），P<0.001]均有效提高Hp清除率，而疗程为14 d标准疗法[RR=0.98，95%CI（0.84，1.14），P=0.762]则无明显差异。在不良反应结局方面，两种疗法差异均无统计学意义（P>0.05）。亚组漏斗图未显示存在显著发表偏倚。本研究推荐在儿童时期应及早采用序贯疗法来控制Hp感染。

【关键词】 幽门螺杆菌； 序贯疗法； 三联疗法； 清除率； Meta分析

Sequential Therapy in the Treatment of Improving the Eradication of Helicobacter Pylori in the Pediatric Population：A Meta-analysis/LIU Guo-hua，YANG Tu-ying，WANG Dao-wei.//Medical Innovation of China，2017，14（17）：049-055

【Abstract】 Helicobacter pylori is a common infection associated with many gastrointestinal diseases.Triple or quadruple therapy are the current recommendation for Hp eradication in children but is associated with success rates as low as 50%.Recent studies have demonstrated that a 10-day sequential therapy regimen achieved eradication rates of nearly 95%.The databases of PubMed，EMbase，Cochrane Library（Issue 11，2016），CBM，CNKI，VIP and Google Scholar were retrieved with computer for collecting the randomized controlled trials（RCT） about the treatment of antibiotic therapy improves Helicobacter pylori（Hp） from database establishment time to Nov 2016.The literature was screened and data was extracted and given methodological quality evaluation by 2 researchers independently according to inclusion and exclusion criteria.The data was given a Meta-analysis by using Stata 12.0 software.There were totally 14 RCT included involved 1290 patients，a total of 557 children received sequential therapy，and 733 children received standard simultaneous therapy.This Meta-analysis found that sequential therapy increased eradication rates by 15.0%[RR=1.15，95%CI（1.09，1.22），P<0.001].The results based on the standard simultaneous therapy showed that compared with 7-day standard therapy[RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P<0.001] and 10-day standard therapy[RR=1.21，95%CI（1.11，1.32），P<0.001），the sequential therapy significantly increased the eradication of Hp，but the sequential therapy had no significant difference compared to 14-day standard therapy[RR=0.98，95%CI（0.84，1.14），P=0.762].In the aspects of adverse effect，there was no statistically difference between these two therapies.Subgroups funnel figure showed no significant publication bias.This study recommended in childhood should adopt sequential therapy as early as possible to control the Hp infection.

【Key words】 Helicobacter pylori； Sequential therapy； Standard triple therapy； Eradication； Meta analysis

First-authors address：Qingxi Hospital of Dongguan City，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.17.013

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种聚集在胃肠黏液层上皮的革兰阴性螺旋型细菌[1]。幽门螺杆菌的聚集常常会诱发胃黏膜上的单核细胞和中性粒细胞发生炎症反应，从而导致急性胃炎[2]。急性胃炎不经过治疗最终会进展为慢性胃炎，慢性胃炎是一种已经被证实与许多胃肠疾病有关的炎症。文献[3-4]已证实93%胃溃疡患者和94%胃癌患者均与Hp感染有关，其他相關研究表明高达98%十二指肠溃疡患者和100%黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者与幽门螺杆菌感染有关[5-6]。早期已证明提高幽门螺杆菌清除率可降低50%（从60%降至10%）溃疡复发率，并可降低2～3倍胃癌发生率[7]。

流行病学研究发现：人群中有一半已感染Hp。Brown[1]研究证实在成年人群中Hp血清转化率只有0.2%～1%，表明最易受Hp感染阶段发生在儿童时期。由于全球人群一半已感染Hp且主要感染群体在儿童，故清除儿童Hp对于显著降低胃溃疡及胃癌风险有积极意义。

目前，标准三联疗法是用于清除儿童Hp的金标准[8-10]，其以克拉霉素为基础疗程为7～14 d的疗法，该疗法同时应用质子泵抑制剂（Proton-pump inhibitors，PPIs），克拉霉素以及阿莫西林或者甲硝唑。相关随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）结果表明：在成人群体中Hp清除率持续降低（2005年清除率为75%，2013年清除率为62%，2014年清除率则下降至55%）[11-13]，在儿童群体中同样也可见到类似的衰减现象[11]。Hp清除率的降低主要归因于对克拉霉素及甲硝唑的耐受[14]。运用标准三联疗法的4个RCT实验中，通过药物耐受性显示对于克拉霉素敏感型Hp清除率可达88%之高，但对于甲硝唑仍存在耐受性[15]。甲硝唑耐药性同样可以影响药物作用结果，但通过提高药物剂量或者治疗周期可以克服耐药性[9]。由于抗生素耐药性增加所产生的风险，使得研究抗生素耐药性在Hp清除治疗过程中尤为重要。

由于在运用相同的抗生素条件下，序贯疗法疗程只需要5 d，故此常作为替代疗法而优于标准疗法。该疗法初始5 d应用质子泵抑制剂和阿莫西林，随后再应用5 d质子泵抑制剂，甲硝唑和克拉霉素[9]。由于目前克拉霉素仍是根治儿童Hp的主要抗生素，故可以假设强克拉霉素用药周期降至5 d可以降低Hp发生耐药性概率[9，16]。已有RCT实验证明应用序贯疗法可将成年人群中Hp清除率提高至98%[17-19]。

目前，大部分比较标准三联疗法与序贯疗法在Hp清除率之间的差异，均仅局限于成人群体。由Horvath等[20]报道的Meta分析纳入9个RCT试验包含813名受试儿童，研究发现运用疗程为10 d的序贯疗法可以显著提高Hp清除率；同时研究还发现：与疗程为7 d标准疗法相比，疗效呈显著差异，而与疗程为10、14 d的标准疗法相比，疗效均无显著性差异[21-23]。Huang等[12]进行了一个包含360名患者（其中，118名接受序贯治疗，118名接受疗程为7 d的三联疗法，124名接受疗程为10 d的三联疗法）的研究结果表明：应用序贯疗法较疗程为7、10 d的三联疗法可以显著增加Hp清除率。相反地，Kutluk等[11]研究了136名儿童人群（66名接受序贯疗法，70名接受标准疗法），但研究结果显示：两者在Hp清除率上，无明显差异（序贯疗法清除率为56.0%，标准疗法清除率为55.7%）。本研究旨在进一步深入探讨评估儿童人群中使用序贯疗法对提高Hp清除率的疗效，以期为临床实践提供参考依据，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 计算机检索2016年11月前的PubMed、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials and Clinical Trails.gov及Google Scholar数据库，搜集有关抗生素治疗儿童幽门螺杆菌的随机对照试验或平行对照试验。同时手检相关会议论文，并追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。检索采用主题词与自由词相结合的方式。检索词包括：sequential therapy、standard therapy、Helicobacter pylori及children。纳入标准：使用相同药物比较序贯疗法和标准疗法用于增加Hp清除率的RCT，且受试人群年龄在18周岁以下。避免检索重复发表文献，该文只引用最近或最新临床试验。

1.2 数据提取 由两名研究者分别筛选文献、提取资料，提取的内容主要包括：纳入研究的基本特征；研究对象的基本特征；干预措施具体细节；所关注的结局指标，若相关研究有缺失，如研究的设计缺失、结局变量的缺失，联系原作者以获取相关信息。

1.3 统计学处理 本Meta分析纳入的研究结局指标均为计数资料，因此采用相对危险度（relative risk，RR）为效应统计量，并计算其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究间的异质性检测采用 字2检验，检验水准为α=0.1，然后采用I2统计量定量判断纳入研究间异质性的大小。若各研究间无明显异质性存在，则采用固定效应模型进行Meta分析；反之，采用随机效应模型进行Meta分析。同时，本研究将标准疗法的疗程（7、10、14 d）作为本研究亚组依据。所有统计学分析均采用Stata 12.0软件进行Meta分析，检验水准为α=0.05。发表偏倚的识别采用漏斗图。

2 结果

本研究共纳入14个RCT试验[11-13，24-33]，共计1290名儿童，其中557名儿童接受序贯疗法，733名儿童接受标准疗法。文献筛选流程，见图1。

2.1 有效性 所有纳入研究均报道了序贯疗法和标准疗法对于Hp清除率数据，其中11个研究报道：在接受序贯疗法的Hp清除率更高，且有4个研究存在显著统计学意义；仅2个研究未发现序贯疗法在提高Hp清除率有显著作用；同时仅1个研究显示：序贯疗法和标准疗法在Hp清除率作用效果相当。采用固定效应模型，未发现两组间有明显异质性（P=0.169，I2=26.5%）。Meta分析显示：与标准疗法的疗效相比，序贯疗法在Hp清除率方面疗效显著[RR=1.15，95%CI（1.09，1.22），P<0.001]，见图2。

亚组分析显示序贯疗法在Hp清除率均优于疗程为7 d的标准疗法[RR=1.15，95%CI（1.08，1.22），P<0.001；I2=7.4%，P=0.371），见图3]和疗程为10 d的标准疗法[RR=1.21，95%CI（1.11，1.32），P<0.001；I2=16.6%，P=0.307，见图4]。疗程为10 d的序贯疗法清除率低于疗程为14 d的标准疗法，但差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI（0.84，1.14），P=0.762；I2=0.0%，P=0.638]，见图5。

2.2 安全性 纳入研究中，4个研究含432名儿童报道了恶心与呕吐不良事件[12，24-26]，3个研究含529名儿童报道了腹泻不良事件。Meta分析应用合并数据比较序贯疗法和标准疗法在清除Hp所出现的不良反应中显示恶心[RR=1.164，95%CI（0.721，1.877），P=0.535]、呕吐[RR=1.209，95%CI（0.584，2.505），P=0.699]及腹泻[RR=0.738，95%CI（0.415，1.310），P=0.299]在两组并未有显著差异。其他报道的不良反应包括腹痛、口内金属异味、皮疹以及瘙痒在纳入研究中皆有报道，且并未发现在序贯疗法和标准疗法组间有显著差异。

2.3 发表偏倚 基于亚组漏斗图（图 6）显示未发现存在明显不对称性，因此本研究未出现明显发表偏倚。

3 讨论

Hp是最早被Warren和Marhall于1982年证实与胃黏膜上皮有关的革兰阴性螺旋菌[1]。流行病学研究发现全球有近半数人群感染有Hp，且大多数的感染阶段发生在儿童时期[1-2]。未经适当治疗，Hp感染可能会导致慢性病的急性发作。慢性Hp感染可能会导致胃十二指肠溃疡、胃癌以及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。因此在儿童时期给予恰当的治疗对阻止慢性感染的发生有重要的积极意义[3-4，6，34]。

Correa等于1975年最早提出Hp感染组织病理学研究，以后陆续被其他研究所证实[2]。Hp的定植会引起组织炎症反应，最终会导致胃炎的出现。慢性炎症反应导致胃黏膜组织损伤并最终导致胃黏膜萎缩[2]。不断发生的水肿反映所产生的活性氧导致DNA损伤，进一步发生多重性变，如肠上皮化生，胃黏膜异常增生，异常状态[2]。

虽然在全球范围内有大部分的人感染Hp，但只有小部分人群有临床症状[1]。尽管未表现出临床症状，但Hp的存在会增加患胃肠疾病的风险[2]。Hp阳性患者会有10%～20%的风险罹患消化性溃疡，1%～2%的风险发展为胃癌[2]。虽然大多数人群携带Hp且无临床症状，鉴于Hp感染所带来的长期风险，仍然有清除Hp的必要。

由于大多數感染人群均未表现出明显的临床症状，因此有必要提前治疗并识别出感染的风险因素。在成年人群中Hp血清转化率只有0.2%～1%，表明最易受Hp感染阶段发生在儿童时期[1]。Mendall等[35]证实儿童时期的生活环境对于成年后Hp阳性是一个重要的因素。同时研究发现：生活环境中有三个因素会增加成年后Hp阳性的概率，分别是无家用热水供应（OR=4.34），空间拥挤度（1.00～1.29人每空间OR=4.04，≥1.30人每空间OR=6.15），家庭儿童人数（大于2个儿童OR=5.53）[35]。有学者也发现这些感染了Hp的儿童的父母血清学显示阳性，然而父母双方中有一人血清学阳性并不会导致父母中另一人感染Hp[35]。因此，不少学者认为大多数血清学转换发生在儿童时期且生活环境对感染Hp有一定的促进作用。

在各个国家的流行病学调查研究证实，卫生情况会影响Hp的感染。在发展中国家，Hp的患病率高达80%，而在发达国家却<40%[2]。

1997年，通过临床试验证明标准三联疗法可使Hp清除率≥80%，因此标准三联疗法已作为治疗Hp的标准法则[8-10]。然而，最近越来越多的研究证实使用传统疗法治疗幽门螺杆菌的清除率低至50%[11-13]。清除率的降低主要导致克拉霉素的耐药性的增加，因次推动了对新疗法和降低抗生素耐药性的探索[14]。

目前，在成人群体中，至少有5种可参考的作为治疗Hp的治疗方法[9]。序贯治疗已经成为最常被研究的疗法，其他四种疗法包括含铋的三联疗法，无铋的四联疗法，混合疗法，左氧氟沙星三联疗法。含铋的疗法使用质子泵抑制剂，铋、四环素、甲硝唑治疗10～14 d。由于该法不含克拉霉素，因此在克拉霉素高耐受性地区（耐药性≥20%）如西班牙（耐药性达33%）已成为有效的一线用药。同时也可用于克拉霉素基础疗法失败的二线用药[9，36]。长期治疗可减少克拉霉素耐药性，即使是在克拉霉素高耐受性地区，该法已被证明可以使得Hp清除率高达85%以上[9，37]。无铋四联疗法使用质子泵抑制剂、克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑治疗7～10 d[9]。在克拉霉素高耐受性地区该法可用作有效的一线用药。Gisbert和同事发表了一篇纳入19个研究包括2070名受试者的文献，报道了使用无铋疗法可使Hp清除率大于88%[9，38]。然而，在6个RCT的分层数据中发现，克拉霉素和甲硝唑耐受性者Hp清除率只有55%，而克拉霉素和甲硝唑敏感者Hp清除率达100%[39]。混合疗法是一种双重疗法，在初始7 d使用质子泵抑制剂和阿莫西林，后续7 d使用质子泵抑制剂，阿莫西林，克拉霉素和甲硝唑[9]。一篇纳入1个RCT研究文献报道当与混合疗法相比时，序贯疗法未见明显提高[40]。同时，相关研究，建议序贯疗法疗效的研究还有待进一步验证[9]。目前，以左氧氟沙星为基础的三联疗法常采用质子泵抑制剂、左氧氟沙星及阿莫西林[9]。在标准疗法和序贯疗法中，左氧氟沙星作为克拉霉素的替代药品使用。左氧氟沙星是一种奎诺酮，奎诺酮具有强烈的抗生素耐药性并且产生耐药性速度很快。虽然左氧氟沙星并不被推荐作为治疗Hp的一线用药，但有实验证明针对抗生素耐药菌株左氧氟沙星可使得Hp清除率高达90%以上[9，41-42]。

序貫疗法包括了两个疗程为5 d的治疗，首先使用5 d质子泵抑制剂和阿莫西林，后续再使用5 d质子泵抑制剂，克拉霉素和硝基咪唑类药如甲硝唑，替硝唑[9]。在药物初期使用的5 d，阿莫西林可以使得细菌细胞壁瓦解，阻止克拉霉素流出通道使得克拉霉素能长时间在细胞内发挥作用，并可以增强第二组用药时细胞活性[9，16，43-44]。这种双倍疗程的治疗方法可以较少克拉霉素的使用疗程，反过来可以通过较少诱变菌株变成耐药菌株的可能性降低抗生素耐药性风险[45]。

目前，Meta分析发现在儿童人群中使用序贯疗法可以提高14.2%的Hp清除率。较之与疗程为7 d（提高18.2%）或者10 d（提高17.9%）的标准疗法，疗程为10 d的序贯疗法可以显著提高Hp清除率。疗程为14 d的标准疗法疗效优于10 d的序贯疗法，但是差异无统计学意义（P>0.05）。

持续性的抗生素疗法所产生的副反应已被引起广泛关注与重视[45]。Meta分析应用合并数据比较序贯疗法和标准疗法在清除Hp所出现的不良反应中显示恶心、呕吐及腹泻在两组并未有显著差异。

尽管本研究结果具有显著性，但该研究仍存在一定局限性。其一，所纳入的RCT试验间仍存在一定异质性及临床差异性等，如年龄、性别和地理分布等因素。序贯疗法组和标准疗法组具体用药也不同，检测Hp清除率的方法也各有差异，仍需要进一步研究来证实最佳临床用药、最佳临床用药剂量及临床用药周期等。其二，现存的大多数研究有来自中国、欧洲、东方地区（波兰、罗马尼亚）和西方地区（意大利、法国和比利时），应进一步纳入南欧，如西班牙和美国这些抗生素高耐药性地区，这两个国家抗生素耐药性已经分别高达33%和25%。其三，本研究所纳入的数量及样本量仍有待进一步增加，以增加本研究结果统计效能。

本研究证实：与标准疗法相比，序贯疗法可以显著提高儿童人群的Hp清除率，考虑到抗生素耐药性的范围和比率，在儿童时期应及早采用序贯疗法来控制Hp感染。

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（收稿日期：2017-02-24） （本文編辑：程旭然）