新活素两种不同给药方法治疗急性左心衰竭的短期疗效前瞻性研究

邹子扬，陈金良，孔令恩，万涛，张晶，耿文娟，樊晓斌

• 论著 •

新活素两种不同给药方法治疗急性左心衰竭的短期疗效前瞻性研究

邹子扬1，陈金良2，孔令恩3，万涛4，张晶5，耿文娟1，樊晓斌1

目的 评价新活素两种不同给药方法治疗急性左心衰竭（ALHF）的短期疗效与预后。方法入选解放军第二五五医院于2012年1月1日～2013年12月31日连续住院的急性左心衰竭成年患者161例，按随机分组数字表随机分至试验组和对照组。在基础治疗同时分别按常规方法（对照组）和直接维持量方法（试验组）使用新活素治疗72 h，随访3个月。比较两组在临床表现、血流动力学指标、心力衰竭（心衰）标志物、以低血压为主的不良反应和终点事件等方面的差异，以及在药品使用数量和相关医药费等方面的区别。结果 治疗前后两组间在临床表现（呼吸频率、呼吸困难症状缓解时间、24 h尿量）、血流动力学指标（HR、SBP、LVEF）、心衰标志物（NT-proBNP）等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。两组间以低血压为主的不良反应发生率分别为8.6%和22.5%，试验组低血压反应发生率和药品使用数量、相关医药费明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。主要和次要终点事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 两种方法治疗急性左心衰竭的短期疗效相当，新活素直接维持量给药的方法可降低低血压不良反应发生率，并降低药品使用数量和相关医药费。

新活素；急性左心衰竭；低血压；不良反应；前瞻性研究

1 资料与方法

1.1 研究对象 选自2012年1月1日～2013年12月31日，连续住院于解放军第二五五医院的急性左心衰成年患者161例，并履行知情告知签字。

入选标准：①符合2010年中华医学会《急性心力衰竭诊断和治疗指南》的ALHF诊断标准，病情发作后尚未经院外治疗的住院患者；②男女不限，年龄满18岁；③体重在50～90 kg；④心功能NYHA分级为Ⅱ～Ⅲ级；⑤超声心动图测得左室射血分数（LVEF）＜50%；⑥同意使用rhBNP治疗。排除标准：①合并心源性休克、急性心肌梗死合并机械并发症；②合并呼吸衰竭需要机械通气；③心肺复苏后；④近期脑卒中、活动性内出血；⑤血液病与免疫系统疾病；⑥近期大手术史和严重外伤史；⑦严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤、艾滋病及严重营养不良等其他系统不可逆疾病终末期；⑧严重感染性疾病；⑨高度药物过敏体质。

1.2 研究方法 采用前瞻性对照研究，将入选病例按照随机分组数字表方法随机分至试验组或对照组，在控制原发病和ALHF基础治疗同时按不同方法给予rhBNP治疗。试验组给药方法是稀释后以0.0075 ug/（kg·min）剂量微量注射泵泵入持续72 h，对照组以目前通用的常规方法给药，即先给予负荷剂量为1.5 ug/kg，静脉注射时间为10 min，再给予维持剂量0.0075 ug/（kg·min）持续72 h。药品为成都诺迪康生物制药有限公司生产，剂型为冻干粉针剂0.5 mg/瓶。

1.3 观察与随访

1.3.1 观察指标与终点事件 观察记录两组的一般临床资料，血流动力学指标、治疗前后的各项指标和主要终点事件，统计rhBNP药品使用数量和相关医药费（以我院现行药品价格为准）。

观察指标：治疗前后的临床表现包括呼吸频率（R）、呼吸困难症状缓解时间和24 h尿量，血流动力学指标包括心率（HR）、收缩压（SBP）、LVEF，心衰标志物N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）以及低血压为主的不良反应等情况。不良反应主要表现为低血压，发生时常伴有恶心呕吐、头晕等，且主要发生在用药初期，需减量、短时间停药等处理。

终点事件：以主要心血管事件（MACE）、并发呼吸衰竭或肾功能衰竭、脑卒中、全因死亡为主要终点事件，以呼吸困难再次发作或加重、心脏相关原因再住院为次要终点事件。

1.3.2 随访 由非医学专业人士家访或电话随访，直至研究结束或失访。

1.4 统计学方法 所有数据采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组共入选161例ALHF患者，其中试验组81例，对照组80例，原发病包括冠心病68例（42.2%）、高血压性心脏病32例（19.7%）、扩张型心肌病21例（13.0%）、心脏瓣膜病20例（12.4%），其他类型心脏病20例（12.4%）；两组在年龄、性别、体质指数（BMI）、心功能NYHA分级等基线资料方面差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 临床表现、血流动力学、心衰标志物等指标比较 两组呼吸困难症状均在用药后6 h内缓解，尿量逐渐增加趋势，两组患者治疗前后呼吸频率（R）与24 h尿量比较差异有统计学意义（P ＜0.05），两组间治疗后呼吸频率（R）、呼吸困难缓解时间与24 h尿量改变差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。用药72 h后平均SBP略有下降趋势但变化不显著，HR、LVEF、NT-proBNP等指标均明显改善，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05），但两组间改善程度差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

2.3 低血压反应、终点事件比较与随访结果 两组共发生低血压反应25例，发生率试验组为7例（8.6%），低于对照组18例（22.5%），两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组均无过敏反应病例；无院内死亡病例，成功随访152例，随访成功率为94.4%，失访19例，试验组12例和对照组9例，失访原因为家庭住址、联系电话变更或拒绝随访。两组共发生主要终点事件16例，次要终点事件11例，比较两组主要终点与次要终点事件发生率无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表1 两组基线资料比较

表2 治疗前后两组临床表现比较（±s）

表2 治疗前后两组临床表现比较（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.001；两组间比较，bP＞0.05

组别 呼吸困难缓解时间（h） 呼吸频率R（次/min） 24 h尿量（ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组（n=81） 3.12±0.83 28.5±2.9 19.1±4.2a1251.5±92.2 2301.9±134.3a对照组（n=80） 2.97±0.77 29.1±3.3 17.4±4.1a1182.2±87.4 2317.6±76.6at值 1.650 1.838 - 1.292 -P值 0.102b0.062b- 0.198b-

2.4 药品使用数量和相关医药费比较 试验组使用rhBNP数量较少，相关医药费用明显降低，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

3 讨论

ALHF指急性发作或（和）加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降，引起肺循环充血而出现急性肺淤血、肺水肿并可伴组织器官灌注不足和心源性休克的临床综合征，是多种心血管病终末期的共同病征。在心血管病介入治疗和器械治疗日益发展的中国，ALHF发病率和死亡率仍难控制，成为住院心血管病患者的主要构成[3,4]。

rhBNP治疗ALHF的机制为扩张动静脉血管，减轻心脏前后负荷，并抑制RAAS和交感活性，以减慢心室率，改善血流动力学，且静脉用药后扩血管作用迅速，能有效降低肺动脉楔压、血浆肾素活性和心脏负荷，并通过利钠、利尿综合改善心脏功能，迅速缓解呼吸困难、胸闷、气促、喘憋等症状，减轻痛苦，降低急性心力衰竭患者的短期再住院率。在我国，rhBNP治疗ALHF临床应用已10余年，或被列为治疗ALHF的二线首选药物。2010年，中华医学会心血管病学分会发表的《急性心力衰竭诊断和治疗指南》明确了rhBNP的应用方法：先给予负荷剂量1.5 ug/kg静脉缓慢推注，继以0.0075～0.015 ug/（kg·min）静脉滴注；也可不用负荷剂量而直接静脉滴注，疗程一般为3 d，不超过7 d。目前，不用负荷量直接静脉滴注方法国内报道较少，多数学者仍使用负荷量加维持量的给药方法。早在1999年，国外学者Mills等就报道了用3个不同剂量的rhBNP对急性失代偿性心力衰竭治疗24 h的方法，均可取得满意疗效，国内也有学者采用小剂量治疗急性失代偿性心力衰竭[5,6]。本研究比较指南提出的常规给药与直接维持量给药两种方法治疗ALHF的疗效，结果显示，无论是呼吸频率（R）、呼吸困难缓解时间与24 h尿量、血流动力学指标（HR、LVEF、NT-proBNP）等，还是主要终点事件与次要终点事件发生率比较，两组间差异无统计学意义（P＞0.05），初步证实rhBNP以直接维持量给药72 h的方法可达到与常规给药方法相同疗效。

2011年，中国重组人脑利钠肽多中心研究协作组发表了《重组人脑利钠肽治疗心力衰竭安全性和疗效的开放性随机对照多中心临床研究》，研究的四组均首先给予负荷量再给予维持量，研究显示与药物相关的不良事件发生率为1.86%，低血压发生率为1.44%，随剂量增加，与药物相关的不良事件有增加趋势；同一剂量随用药时间延长，低血压等不良反应的发生率有增加的趋势。虽然rhBNP在ALHF中的安全性已经得到了广泛认可[7-9]，国内的大规模临床试验也表明其不良反应发生率是可以接受的，但还有一些原因使其临床应用受到限制。

表3 治疗前后两组血流动力学指标及NT-proBNP比较（±s）

表3 治疗前后两组血流动力学指标及NT-proBNP比较（±s）

注：HR：心率；SBP：收缩压；LVEF：左室射血分数；NT-proBNP：N末端脑钠肽前体；与治疗前比较，aP＜0.05；两组间比较，bP＞0.05

组别 HR（次/min） SBP（mmHg） LVEF（%） NT-proBNP（pg/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组（n=81） 120.6±13.3 75.7±10.5a131.9±15.6 117.6±16.4 35.2±9.9 44.6±10.1a18945.5±983.4 2077.6±451.2a对照组（n=80） 118.4±16.2 74.9±9.8a120.8±16.9 118.5±17.1 36.5±10.2 45.2±11.7a17689.8± 1101.5 2151.1±675.7at值 1.018 1.113 1.275 0.536 P值 0.315b0.238b0.217b0.651b

表4 两组终点事件比较[±s，（n，%）]

表4 两组终点事件比较[±s，（n，%）]

项目 试验组（n=69）对照组（n=71）χ2P值主要终点事件（例） 7（10.1） 9（12.7） 0.086 0.77主要心血管事件（MACE） 4（5.8） 5（7.1）脑卒中 0（0） 1（1.4）并发呼吸衰竭或肾功能衰竭 2（2.9） 2（2.8）全因死亡 1（1.4） 1（1.4）次要终点（例） 5（7.2） 6（8.5） 0.070 0.791呼吸困难再次发作或加重 1（1.4） 2（2.8）心脏相关原因再住院 4（5.8） 4（5.7）

表5 药品使用数量和相关医疗费比较（±s）

表5 药品使用数量和相关医疗费比较（±s）

组别 rhBNP使用数量（支） 相关医药费（元）试验组 5.1±0.3 5009.9±145.4对照组 5.8±0.5 5432.3±202.8 t值 2.015 2.315 P值 0.044 0.029

rhBNP的临床应用受限，究其原因无外乎这几个方面，①使用方法不统一，目前国内通用的方法是先给予负荷量冲击再以维持量维持，国内文献报道使用剂量和方法不完全相同[10-13]，负荷量在1.5～2.0 ug/kg范围，维持量在0.0075～0.015 ug/（kg·min）范围，负荷剂量给药时间及维持给药时间尚不明确；②药品价格昂贵，0.5 mg/瓶的冻干粉针剂的全国平均单价达到1000元以上，每次使用至少3～5瓶以上，心力衰竭患者反复发作多次住院，常被经济承受能力差的患者和家属拒绝使用，另外，使用该药物期间的相关检查及监测费用将增加住院费用；③医保新农合政策限制，据不完全调查，rhBNP列入医保报销药品目录的仅辽宁省等极少数地区，我国国情下该药物尚难以全面列入医保新农合药品目录；④不良反应，低血压是最为常见的不良反应[14,15]，恶心呕吐、头晕、头痛、转氨酶异常、血小板改变等问题也存在隐患，应用中血压明显下降而被迫减量甚至停药，心力衰竭患者的基础血压往往偏低或并发心原性休克也相当程度上限制了其使用；⑤基层医疗机构使用条件限制，广大的基层医院还不具备应用该药物的全面条件，如微量泵注射、严密的无创、有创血流动力学监测和心脏标志物检测等，难以在基层推广。本研究结果显示，两组161例患者共发生低血压不良反应25例，总的发生率为15.5%，试验组低血压反应发生率明显降低。研究表明，静脉输入rhBNP引起的低血压与药物剂量呈正相关，其药理作用有起效迅速、药效强大、多重作用抗心力衰竭的特点，给予大剂量的负荷量药物后，在扩张周围动静脉并扩张肺血管作用下，导致用药初期的血压下降；而直接给予维持量，药物剂量减少，扩血管作用相对减弱，故低血压反应降低[16]，而多重抗心力衰竭作用仍能够继续发挥。其次，试验组使用rhBNP数量减少、相关医药费明显减少，表明在降低低血压不良反应和降低医药费这两方面，直接维持量给药72 h比常规方法给药更具有优势。

本研究的局限性在于研究时间短、样本小、观察指标尚不全面，尚不能全面涵盖所有类型的ALHF患者，研究结果有待未来展开大规模临床试验进一步证实。

结论与展望：①rhBNP在ALHF的治疗中可明显改善心功能；②rhBNP用药初期易出现低血压不良反应，直接维持量给药可以降低其发生率，并降低患者的相关医药费负担，在我国国情下建议推广此方法，使更多的患者易于接受；③两种给药方法对ALHF的短期疗效与预后的影响无明显差异。

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本文编辑：陈亚磊，田国祥

Short-term curative effect of rhBNP in two administration ways in treatment of acute left heart failure: aprospective study

ZOU Zi-yang*, CHEN Jin-liang, KONG Ling-en, WAN Tao, ZHANG Jing, GENG Wen-juan, FAN Xiao-bin.*Department of Cardiology, Chinese PLA 255th Hospital, Tangshan 063000, China. Corresponding author: ZOU Zi-yang, E-mail: doczzy@sina.cn

Objective To review the short-term curative effect and prognosis of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) in 2 administration ways in treatment of acute left heart failure (ALHF). Methods The patients with ALHF were chosen (n=161) from the Chinese PLA 255th Hospital from Jan. 1, 2012 to Dec. 31, 2013, and then randomly divided into test group and control group. On the base of basic treatment, the control group was treated with routine therapy and test group was treated with rhBNP in a direct dose-maintaining manner for 72 h, and 2 groups were followed up for 3 m. The clinical manifestations, hemodynamic indexes, heart failure markers, adverse reactions (mainly hypotension) and end-point events, meanwhile the differences in quantity of drugs and relevant medical fees were compared between 2 groups. Results The difference in clinical manifestations (respiratory rate, remission time of dyspnoea and 24 h urine volume), hemodynamic indexes (HR, SBP and LVEF) and heart failure markers (NT-proBNP) had no statistical significance between 2 groups before and after treatment (P＞0.05). The incidence of adverse reactions (mainly hypotension) was 8.6% in test group and 22.5% in control group. The incidence of hypotension, quantity of drugs and relevant medical fees decreased significantly in test group (P＜0.05). The difference in the incidence of major and secondary end-point events had no statistical significance between 2 groups (P＞0.05). Conclusion The both administration ways have the similar short-term curative effect in treatment of ALHF. The direct dose-maintaining manner of rhBNP can reduce the incidence of hypotension, quantity of drugs and relevant medical fees.

Recombinant human brain natriuretic peptide; Acute left heart failure; Hypotension; Adverse reactions; Prospective study

R541.61

A

1674-4055(2017)05-0584-04

1063000 唐山,解放军第二五五医院心内科:2066200秦皇岛,解放军第二八一医院心内科;3056000 邯郸,解放军第二八五医院心内科;4100853 北京,中国人民解放军总医院肝胆外科;5066300 秦皇岛,秦皇岛市第一人民医院心内科

邹子扬,E-mail:doczzy@sina.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.19将其列入血管扩张药物范围，在急性心力衰竭和慢性心力衰竭急性失代偿期的治疗中起到了重要作用[1,2]，国内很多医院已将其应用于临床实践，但临床给药方法仍不完全一致，本研究旨在评价rhBNP两种不同给药方法对急性左心衰竭（ALHF）患者短期疗效及预后的影响。

近年来，新活素（重组人脑利钠肽，rhBNP）在治疗急性心力衰竭方面获得了国内外指南的推荐，2010年中国急性心力衰竭指南推荐