吲哚布芬预防心脑血管事件效果和安全性的Meta分析

徐荣彬，杨俊，韩晟，孙凤，马军

• 循证理论与实践·论著 •

吲哚布芬预防心脑血管事件效果和安全性的Meta分析

徐荣彬1，杨俊2，韩晟3，孙凤2，马军1

目的 系统评价吲哚布芬预防心脑血管事件的效果和安全性。方法 计算机检索CBM、CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、EMbase、Cochrane Library、ClinicalTrail.gov等数据库，关于吲哚布芬预防心脑血管事件且对照药物为阿司匹林或华法林的临床试验或队列研究，检索时限均从建库至2016年10月10日。由2人独立进行文献筛选、资料提取和质量评价，使用R 3.3.1软件进行分析。结果 最终纳入11项RCT研究和2项有对照的临床试验，吲哚布芬组合计1043例，对照组合计1040例。有10项研究的对照药为阿司匹林，随访时间为2周～6月，其中4项为高质量研究。3项研究的对照药为华法林，随访时长为6～12月，仅1项为高质量研究。Meta分析结果显示：吲哚布芬在预防心脑血管疾病患者全死因死亡、心血管死亡、脑卒中、心肌梗塞、肺栓塞及全身栓塞方面，与阿司匹林、华法林差异无统计学意义（P＞0.05）。吲哚布芬导致的总不良事件要少于阿司匹林[OR=0.26（95%CI：0.16, 0.42）]和华法林[OR=0.54（95%CI：0.32, 0.91）]；其中吲哚布芬发生总出血事件要少于阿司匹林[OR=0.35（95%CI：0.17, 0.73）]、华法林[OR=0.17 （95%CI：0.07, 0.41）]；吲哚布芬发生胃肠道反应要少于阿司匹林[OR=0.25（95%CI：0.13, 0.49）]，而与华法林差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 吲哚布芬预防心脑血管事件的效果与阿司匹林和华法林无差异，而安全性优于阿司匹林和华法林。但受纳入研究质量和数量的限制，对本研究结论的运用需谨慎。

吲哚布芬；心血管疾病；有效性比较研究；安全性；Meta分析

抗血小板治疗可预防动脉血栓、混合性血栓、静脉血栓等等导致的缺血性心血管疾病，如冠心病，缺血性脑血管疾病等[1]。吲哚布芬是一种抗血小板药物，最早于1984年8月在意大利上市[2]，对于治疗及预防血栓栓塞性疾病具有一定的疗效，可作为不能接受一线抗栓方案的患者的替代治疗[3]。已有部分临床研究表明吲哚布芬治疗多种血栓栓塞性疾病是有效和安全的[4,5]，但现有研究存在样本量小、随访时间短等问题，另外在不良事件方面报道较少，且国内外各大数据库中尚未检索到有关吲哚布芬治疗或预防心血管疾病效果和安全性的Meta分析，说明有关吲哚布芬的有临床证据尚缺乏有效整合。在抗血小板治疗方面，阿司匹林是久经考验的临床一线用药，具有疗效明确、廉价的优点[6]，但由于其具有抑制胃肠道前列腺素（PG）合成的作用，在使用时易导致胃肠道反应，大剂量长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血、甚至危及生命。另外阿司匹林抗血小板效应导致的出血风险也不容忽视[7]，这都给其临床使用造成了很多限制。华法林是临床使用最广泛的防治血栓疾病的药物[8]，其预防房颤患者血栓形成的有效性在中国人群中得到了很好的印证[9]，但使用华法林时导致出血的风险较高，需要严密监视国际标准化比值（INR）。将吲哚布芬与抗血栓治疗的一线药物阿司匹林和华法林比较，对于探讨吲哚布芬的临床使用价值及其能否弥补前两者的缺陷具有重要意义。本文系统检索国内外有关吲哚布芬预防心脑血管疾病效果和安全性的有对照的临床试验或队列研究，并以阿司匹林和华法林作为对照药物，运用Meta分析的方法整合现有的临床研究，为吲哚布芬的临床使用、药物经济学评价和进一步的大样本多中心的前瞻性研究的开展提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）、有对照的临床试验、队列研究。

1.1.2 研究对象 纳入心脑血管疾病患者，其种族、国籍、病程不限。

1.1.3 干预措施 试验组采用吲哚布芬治疗，对照组采用阿司匹林或华法林治疗。

1.1.4 结局指标 ①有效性：主要包括脑卒中、心肌梗塞、血栓栓塞事件、心血管死亡等事件的发生率；②安全性：主要包括各类出血事件、胃肠道反应的发生率。

1.1.5 排除标准 非中英文文献；重复发表的文献；分析数据不全或缺失。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov（http:// www.ClinicalTrials.gov）等英文数据库和CBM、Wanfang Data、CNKI、VIP等中文数据库，搜集关于吲哚布芬的研究，检索时限均从建库至2016 年10月10日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。由于各大数据库中吲哚布芬并非主题词，检索主要采取了自由词检索的方式，并充分利用了吲哚布芬的通用名和商品名。英文检索词包括：indobufen，Xinbei，Ibustrin，并使用了Scottish Intercollegiate Guidelines Network有关RCT、有对照的临床试验和队列研究的高敏感性过滤器[10]；中文检索词包括吲哚布芬与辛贝。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选和资料提取 文献筛选、数据录入和质量评价由双人独立完成，不一致的情况通过协商和请教专业人士解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括标题、第一作者、发表杂志、年份等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本数、平均年龄、性别构成和疾病状况等。③干预措施的具体细节、随访时间等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局事件发生例数。

1.4 质量评价 对纳入的RCT研究按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1.0[11]评价标准进行质量评分，包括：①随机分组（1=是，0=否或未报告）；②分配隐藏（1=是，0=否或未报告）；③研究对象盲法（1=是，0=否或未报告）；④结局评估的盲法（1=是，0=否或未报告）；⑤结果数据的完整性（按是否完整描述退出和失访的情况来评价，1=是，0=否）；⑥选择性报告；（1=否，0=是）；⑦是否有企业赞助（1=否或未报告，0=是）。满分为7分，以总得分≥4分为高质量研究。对纳入的非随机对照试验，采用非随机对照试验方法学评价指标（methodological indexfor non-randomized studies，MINORS）进行质量评价[12]，评价指标共12条，包括：⑴明确给出研究目的；⑵纳入患者的连贯性；⑶预期数据的收集；⑷终点指标能恰当地反映研究目的；⑸终点指标评价的客观性；⑹随访时间是否充足；⑺失访率低于5%；⑻是否估算了样本量；⑼对照组的选择是否恰当；⑽对照组是否同步；⑾组间基线是否可比；⑿统计分析是否恰当。每一条分值为0～2分，0分表示未报道；1分表示报道了但信息不充分；2分表示报道了且提供了充分的信息，最高分共24分，以≥16分为高质量研究。

1.5 统计学分析 使用Excel 2016对纳入文献基本特征、质量评价及结局事件的发生情况进行整理，并进行描述性分析。使用R语言（版本3.3.1）软件的meta程序包（版本4.4-1）进行效应合并及异质性检验[13]，效应合并的统计学检验水准α=0.05，异质性检验的检验水准α=0.10。对单组发生事件数为0的研究我们参考文献[11,14-16]，对该研究的四格表中每个格子均加以0.5进行校正。对于两组发生事件数均为0的研究，Cochrane手册建议直接排除[11]，但有学者认为这样可能会损失一部分信息[15]，本研究综合两方面考虑，当存在两组发生事件数均为0的研究时，先进行使用0.5校正该研究四格表每个单元格的方法进行分析，然后剔除该类研究进行分析，其中前者结果更为保守（更容易趋于无效假设），作为主要的方法，后者则作为敏感性分析结果。研究表明[14,15]，对于结局事件较为罕见或存在0事件的研究，当异质性不明显（I2＜50%且异质性检验P＞0.10）时，使用M-H固定效应模型进行合并的结果最为稳定，异质性较大时（I2≥50%或异质性检验P≤0.10）采用D-L随机效应模型。由于针对每项结局事件所纳入的研究均在10篇以下，根据Cochrane手册[11]的推荐，不适宜进行发表偏倚的检验，故本研究未行发表偏倚的检测。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检相关文献498篇，经逐层筛选后，最终纳入11项RCT，2项有对照的临床试验，共2083例患者，吲哚布芬组合计1043例，对照组合计1040例，无队列研究。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价 纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2～3。

2.3 Meta分析结果

图1 文献筛选流程及结果

2.3.1 有效性分析 吲哚布芬在预防心脑血管疾病患者发生全死因死亡、心血管死亡、心脑血管事件、心肌梗塞、脑卒中方面，与阿司匹林、华法林差异均无统计学意义（P＞0.05），区分致死与非致死性心肌梗塞和脑卒中的分析结果与汇总分析结果完全一致。此外吲哚布芬在预防心脑血管疾病患者发生肺栓塞和全身栓塞方面，与华法林相比差异无统计学意义（P＞0.05），与阿司匹林相比由于无相关研究故无法判断（表4～5）。

剔除两组事件发生数均为0的研究后进行效应合并，结果变化不大，吲哚布芬与阿司匹林或华法林的效果差异仍无统计学意义（P＞0.05）（见表4～5中标a的结果）。

2.3.2 安全性评价 吲哚布芬在预防心脑血管疾病导致不良事件方面，总不良事件的发生要少于阿司匹林[OR=0.26（95%CI：0.16，0.42）]和华法林[OR=0.54（95%CI：0.32，0.91）]。具体到各类不良事件，总出血事件发生率吲哚布芬均少于阿司匹林[OR=0.35（95%CI：0.17，0.73）]、华法林[OR=0.17（95%CI：0.07，0.41）]。严重出血发生率，吲哚布芬与华法林和阿司匹林差异无统计学意义（P＞0.05）。轻微出血发生率，吲哚布芬要少于阿司匹林[OR=0.35（95%CI：0.17，0.73）]、华法林[OR=0.18（95%CI：0.07，0.50）]。胃肠道反应发生率，吲哚布芬少于阿司匹林[OR=0.25（95%CI：0.13，0.49）]，而与华法林差异无统计学意义（P＞0.05）（表4～5）。

剔除两组事件发生数均为0的研究后进行效应合并，可发现在严重出血事件方面，吲哚布芬与阿司匹林相比由于无研究纳入故无法比较，而与华法林相比,吲哚布芬在发生严重出血事件方面开始统计学显著少于华法林[OR=0.22（95%CI：0.05，0.97）]，但具体效应值变化较小。总出血事件和轻微出血事件在剔除两组事件发生数均为0的研究后进行效应合并，结果变化不大（OR值仍有统计学意义，P＜0.05）。

3 讨论

本研究通过Meta分析方法首次全面综合评价了吲哚布芬预防心脑血管疾病的效果和安全性。研究发现：总体上吲哚布芬的疗效与阿司匹林、华法林无差异，而安全性则优于阿司匹林、华法林。且大多数Meta合并结果的异质性低，合并结果较为可靠。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入的非随机有对照的临床试验的质量评价

吲哚布芬是一种抗血小板药物，其抗血小板的主要机制与阿司匹林相似，是通过抑制环氧化酶（COX）的活性，抑制花生四烯酸转化为血栓烷素A2（TXA2）和前列腺素（PG），其中TXA2是介导血小板聚集形成血栓的重要物质[5,6]。但与阿司匹林的区别在于，吲哚布芬对COX的抑制是可逆的，体外实验表明COX的活性可在吲哚布芬的抑制的24 h左右得到恢复[30]，而阿司匹林则是通过与COX-1活性部位多肽链第530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，是不可逆过程，故相比吲哚布芬，服用阿司匹林后体内的COX活性恢复更慢，抗凝血作用的时间越长[6]。另一项人体实验研究表明，在给药后2 h内，吲哚布芬和阿司匹林均可抑制95%以上的血栓烷素的生成，而在给药后24 h，吲哚布芬组的血栓烷素抑制率要显著低于阿司匹林（81% vs. 96%以上），说明服用吲哚布芬的患者血栓烷素的生成恢复更快[31]。另有研究表明，华法林的抗凝作用的峰值效应基本在36 h左右达到，而作用大约可维持4～5 d[32]。吲哚布芬的药理作用机制为其预防由于血栓形成导致的心脑血管事件的有效性提供了生物学基础，而其对COX抑制作用的可逆性及其抗血小板的作用时间明显短于阿司匹林和华法林，可以解释吲哚布芬发生出血事件要少于阿司匹林和华法林的结果。

表3 纳入的RCT研究的质量评价

表4 吲哚布芬预防心脑血管事件的效果和安全性与阿司匹林的比较

此外，De等的研究还表明，吲哚布芬抑制PG合成的效应要明显低于阿司匹林[31]，而PG对胃肠道黏膜具有保护作用，其合成减少可引起胃肠道黏膜刺激[7]，这正好印证了本研究中吲哚布芬组胃肠道反应要显著低于阿司匹林组的结果。

与既往研究相比，吲哚布芬在预防心脑血管事件方面的有效性已得到两项空白[33]或安慰剂[34]对照临床试验证实，本研究合并分析结果认为吲哚布芬在预防心脑血管事件方面与阿司匹林和华法林无差异，则进一步说明了吲哚布芬的有效性。在安全性方面，一项有关吲哚布芬应用于5642例动脉粥样硬化患者的上市后监测研究表明[35]，吲哚布芬报告的总的不良事件发生率为3.9%，其中恶心、呕吐等胃肠道反应占据了78%，与本研究纳入的12篇报告了不良事件的研究中不良事件的发生率接近（共计46/999，约4.6%），且胃肠道反应占据的比例也很接近（共计29/46，约63%）。另有两项以[36,37]冠状动脉搭桥术后血管再堵塞情况为结局事件的研究表明，吲哚布芬治疗组发生总的不良事件、胃肠道反应及消化道出血事件均少于阿司匹林组，与本研究结果一致。本研究在Morocutti等以华法林为对照药的较大样本临床试验研究[27]的基础上，进一步纳入了两项国内的相关小样本研究[28,29]，合并分析的结论与该项意大利的临床试验结果基本一致，即吲哚布芬发生出血事件方面明显低于华法林，由于国内两项研究在不良事件上报道上较多，故在纳入该两项研究进行合并分析后，进一步丰富和完善了吲哚布芬相对于华法林在安全性方面的数据。

表5 吲哚布芬预防心脑血管事件的效果和安全性与华法林的比较

本研究存在一定的局限性：①尽管经过充分检索，由于吲哚布芬的原始临床研究较少，本研究可纳入的研究数目有限且多数研究样本量较小，可能导致统计效能不足而无法发现吲哚布芬与阿司匹林、华法林的疗效差异；②不少纳入的研究中发生某结局指标的数目为0，本文参考文献对0事件进行了调整，这种0事件的加入仍然可能会使得合并的结果不太稳定[14-16]。为此，本研究选择了文献表明[14,15]处理这种0事件最为稳定Mantel-Haenszel固定效应模型进行合并，并选取OR值作为效应指标（在罕见事件中比RR值结果更稳定[11]），以使得结果尽可能稳定。当存在两组发生事件数均为0的研究时，采取保留此类研究并使用0.5校正该研究四格表每个单元格的方法作为主要结果，然后以剔除该类研究进行分析的结果作为敏感性分析的结果，两者结果基本一致，对本研究结果的稳定性提供了一定支持。③所纳入的13篇文献中，高质量研究只有5篇，绝大多数研究没有做到分配隐藏和盲法，可能造成选择偏倚和观察偏倚。④纳入研究中患者平均年龄大多在60岁左右，故结论未必适合其他年龄段。⑤部分研究没有明确报告两比较组的年龄、性别，吸烟、饮酒、体力活动、饮食习惯等主要因素也均未报告，这些因素均可能对本研究结果造成混杂，尽管随机分组可以一定程度上平衡这些可能的混杂因素，但是仍然有可能存在残余混杂。⑥由于研究数目较少，无法按照研究质量高低、用药剂量、基础疾病类型等因素分层进行亚组分析，研究结果在各层中是否一致或存在差异尚有待检验。

综上所述，吲哚布芬可以作为一线药物阿司匹林和华法林的有效替代用药，而且安全性更高，尤其对于那些不能耐受阿司匹林（如合并消化道溃疡患者）或出血风险高的患者，更具有临床使用价值。本研究结果可以为药物研发及临床安全用药提供科学依据和建议。但由于可纳入的有关吲哚布芬的原始研究数目较少，样本偏小，且存在较多的0事件，研究质量总体偏低，研究人群的平均年龄均限定在60岁左右，故本研究结论尚需进一步的大样本、高质量RCT进行验证，对其应用或推广需谨慎。

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本文编辑：张超，姚雪莉

Effectiveness and safety of indobufen in preventing cardiovascular and cerebrovascular events: a Meta-analysis

XU Rong-bin*, YANG Jun, HAN Sheng, SUN Feng, MA Jun.*Institute of Child and Adolescent Health of Peking University, Beijing 100191, China.

s: SUN Feng, E-mail:sunfeng@bjmu.edu.cn; MA Jun, E-mail:majunt@bjmu.edu.cn

Objective To review systematically the effectiveness and safety of indobufen in preventing cardiovascular and cerebrovascular events. Methods The databases of CBM, CNKI, WanFang Data, VIP, PubMed, EMbase, Cochrane Library and ClinicalTrail.gov were retrieved with computer for searching the clinical trials or cohort studies on indobufen and control drugs-aspirin or warfarin in preventing cardiovascular and cerebrovascular events from the establishing time of the databases to Oct. 10, 2016. The literature was screened, data was extracted and quality was reviewed by 2 researchers independently and all materials were analyzed by using R 3.3.1 software. Results There were finally 11 RCT and 2 clinical trials with controls included, and 1043 cases in indobufen group and 1040 cases in control group. There were 10 studies with aspirin as control drug, the follow-up time was from 2 w to 6 m, and among them 4 were high-quality studies. There were 3 studies with warfarin as control drug, the follow-up time was 6～12 m, and only 1 was high-quality study. The results of Meta-analysis showed that the differences in all-cause mortality, cardiovascular mortality, stroke, myocardial infarction, pulmonary infarction and whole body infarction had no statistical significance among indobufen, aspirin and warfarin (P＞0.05). The adverse events induced by indobufen were less than those induced by aspirin [OR=0.26 (95%CI: 0.16, 0.42)] and warfarin [OR=0.54 (95%CI: 0.32, 0.91)]. The total bleeding events induced by indobufen were less than those induced by aspirin [OR=0.35 (95%CI: 0.17, 0.73)] and warfarin [OR=0.17 (95%CI: 0.07, 0.41)]. The gastrointestinal reactions induced by indobufen were less than those induced by aspirin [OR=0.25 (95%CI: 0.13, 0.49)] and had no statistical significance compared with warfarin (P＞0.05). Conclusion The effectiveness of indobufen in preventing cardiac-cerebral vascular events has no difference compared with aspirin and warfarin, while its safety is higher. However, the conclusion should be considered with caution due to the limited quality and quantity of included studies.

Indobufen; Cardiovascular diseases; Comparative-effectiveness research; Safety; Meta-analysis

R541

A

1674-4055(2017)05-0532-07

国家自然科学青年基金(81302508)

1100191 北京,北京大学儿童青少年卫生研究所;2100191 北京,北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系;3100191 北京,北京大学药学院药事管理与临床药学系

共同通讯作者：孙凤,E-mail:sunfeng@bjmu.edu.cn; 马军,E-mail: majunt@bjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.06