血清同型半胱氨酸水平与血管性痴呆认知功能相关性研究

刘 瑾，张微微，韩成甫

(北京健宫医院 1.神经内科；2.检验科,北京100054)

血清同型半胱氨酸水平与血管性痴呆认知功能相关性研究

刘 瑾1，张微微2，韩成甫1

(北京健宫医院 1.神经内科；2.检验科,北京100054)

目的 明确血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平与血管性痴呆(vascular dementia,VaD)认知功能相关性。方法 收集2015年7月至2016年6月在我院神经内科门诊及住院的VaD连续病例。同时收集我院体检中心年龄、性别及受教育程度相匹配的受试者进行对照研究。采用酶循环法检测血清Hcy水平。主要应用简易精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment,MoCA)进行认知功能检测。结果 入组VaD患者76例，健康对照组48例。VaD组平均Hcy水平约26.18±7.86 μmol/L，对照组平均水平约13.63±3.40 μmol/L，两组Hcy水平差异具有显著性，P=0.00(P<0.05)。正常对照组MMSE为27.96±1.81分，VaD组为13.37±3.44分，二者有明显差异，P=0.00。通过直线回归分析，我们发现VaD患者MMSE得分与血清Hcy水平有较明显的负相关，R2=0.4123。正常对照组MoCA得分为27.56±1.69分，VaD组为11.17±3.54分，二者有明显差异，P=0.00。通过直线回归分析，VaD患者MoCA与血清Hcy水平有更明显的负相关性，R2=0.5089。结论 VaD与高Hcy血症有一定的相关性，且Hcy水平越高与认知功能损伤越重。

同型半胱氨酸；血管性痴呆；认知功能

(ChinJLabDiagn,2017,21:0971)

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是人体内蛋氨酸的中间代谢产物，代谢途径中酶的遗传代谢障碍或营养物质的缺乏都可导致血浆Hcy水平升高而形成高Hcy血症。Hcy水平与吸烟、饮酒及饮食习惯有关[1]。此外，随着年龄增长及肾功能的衰退，Hcy会逐渐升高[2]。血清Hcy升高可导致维生素B12或叶酸缺乏。近年来研究结果表明，血清Hcy水平与多种疾病相关，如心血管疾病、动脉粥样硬化、卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等[3]。血管性痴呆(vascular dementia,VaD)是老年人认知功能障碍的主要类型，仅次于阿尔茨海默病。本研究预通过检测血清Hcy水平，明确其与VaD的相关性，为VaD的早期干预提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2015年7月至2016年6月在我院神经内科住院及门诊的VaD患者连续病例。所有VaD患者必须①首先符合痴呆的标准；②有脑血管病变的证据；③痴呆和脑血管病之间有因果关系。具体诊断符合2014年Vas-Cog发布的VaD诊断标准[4]及我国关于VaD诊断的专家共识[5]。同时收集我院体检中心年龄、性别及受教育程度相匹配的受试者进行对照研究。所有受试者均未应用改善认知功能相关药物、B族维生素及叶酸治疗，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料采集 收集所有受试者性别、年龄、受教育程度等基线资料，并常规进行血液等相关实验室检查。详细询问患者相关病史，同时进行头部CT或MRI检查，除外其他疾病。

1.2.2 认知功能及精神行为量表检测 所有受试者均进行简易精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment,MoCA)、日常生活能力评估量表(activities of daily living,ADL)、Hachinski缺血指数量表(Hachinski ischemic scale,HIS)、汉密顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)及汉密顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)等量表检测。

1.2.3 血清Hcy标本采集、检测及结果判定 所有受试者均于清晨空腹，红色普通采血管抽取血液样本3 ml。在室温放置30-45 min后离心分离血清。随后采用酶循环法，应用日立7600全自动生化分析仪及世纪沃德试剂盒，测定Hcy水平。具体检测步骤按照试剂盒的要求进行。血清Hcy正常参考范围是5- 15 μmol/ L，高于此值为高同型半胱氨酸血症。

2 结果

2.1 各组一般资料比较 本研究符合入组标准并完成各项认知及精神行为量表检测的VaD患者76例，其中男性45例，女性31例，平均年龄69.53±7.85岁。对照组共收集我院体检中心年龄、性别及受教育程度相匹配的老年人48例，其中男性28例，女性20例，平均年龄65.18±6.32岁。两组间性别及发病年龄均无统计学差异，P>0.05(表1)。

2.2 各组Hcy水平比较 本研究所有受试者均进行了血清Hcy检测。VaD组平均Hcy水平高于正常参考范围，约26.18±7.86 μmol/L。对照组平均水平约13.63±3.40 μmol/L，虽没有超过正常值，但已基本达到正常高限。两组Hcy水平差异具有显著性，P=0.00(P<0.05)。

表1 各组性别、年龄比较(n=例数)

注：两组间性别及发病年龄无统计学差异，P>0.05。

2.3 Hcy水平与VaD患者MMSE分值关系 通过对所有受试者进行MMSE检查，正常对照组MMSE为27.96±1.81分，VaD组为13.37±3.44分，二者有明显差异，P=0.00。VaD患者均为中重度的认知功能障碍患者。通过直线回归分析，发现VaD患者MMSE得分与血清Hcy水平有较明显的负相关，R2=0.4123(图1)。

图1 直线回归分析VaD患者血清Hcy水平与MMSE评分相关性

2.4 Hcy水平与VaD患者MoCA值关系 通过对所有受试者进行MoCA检查，正常对照组MoCA得分为27.56±1.69分，VaD组为11.17±3.54分，二者有明显差异，P=0.00。通过直线回归分析，我们发现VaD患者MoCA与血清Hcy水平有更明显的负相关性，R2=0.5089(图2)。

3 讨论

VaD是最常见的非变性痴呆，占痴呆患者的15-20%[6]。高血压、糖尿病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠心病、吸烟、肥胖等是普遍关注的危险因素[7]。自1976年Wilcken等通过流行病学调查首先提出Hcy是血管病的一个独立危险因素以来，Hcy逐渐引起广泛关注。Seshadri等[8]前瞻性研究发现，高Hcy水平是阿尔茨海默病的一个重要、独立的危险因素。高Hcy导致认知功能障碍及精神行为异常的机制并不十分明确，推测Hcy可能通过损伤脑部血管功能障碍，进而导致神经细胞氧化应激、脂代谢紊乱等，促进了淀粉样蛋白沉积及Tau蛋白过度磷酸化[9]。VaD患者的认知损伤程度是否与Hcy水平有关，值得更进一步深入研究。

图2 直线回归分析VaD患者血清Hcy水平与MoCA评分相关性

本研究发现，虽然正常对照老年人血清Hcy水平已基本接近正常参考范围的高值(15 μmol/ L)，但VaD患者的Hcy水平仍明显高于健康对照人群。可见，血管性认知功能障碍，尤其是VaD与高Hcy血症有一定的关联。这与近年的相关性研究结果相符[10]。

本研究的进一步认知功能检查发现，本组VaD患者认知功能障碍损伤较重，MMSE平均约13.37±3.44分，MoCA平均11.17±3.54分，均已达到中重度痴呆水平。这可能与本研究入组的患者年龄较大、脑血管疾病相对较重有关。在认知功能损害与血清Hcy水平相关性分析中，我们发现Hcy水平越高MMSE得分越低，回归系数，R2=0.4123。说明至少41%患者MMSE分值与Hcy的水平明显相关。在通过MoCA检测发现，这种负相关性更为明显，R2=0.5089，即至少50%的VaD患者认知水平随着Hcy的升高而降低，这种相关性在重症痴呆患者中更为明显。国内的相关研究也同样发现，无论是阿尔茨海默病还是VaD患者，血中Hcy水平越高，MMSE评分越低，痴呆水平越重[11]。已有多项研究证实，MoCA对轻度血管性认知功能障碍和血管性痴呆均有较好的敏感度和可信度，明显优于MMSE[12]。本研究采用了MMSE及MoCA两种认知量表检查，发现VaD患者MoCA得分值更低，与Hcy水平关系更为密切。

通过本研究，进一步明确了VaD与高Hcy血症有一定的相关性，且Hcy水平越高与认知功能损伤越重。为此我们推测，对于高Hcy血症的患者，应尽早进行维生素B12及叶酸的治疗，可能会防止VaD的发生、减轻VaD的症状，从而有效的预防、阻止VaD的发生和进展。

[1]Kulkarni K,Richard BC.Life style,homocysteine,and the metabolic syndrome[J].Metab Syndr Relat Disord，2003，1:141.

[2]Katko M,Kiss I,Karpati I,et al.Relationship between serum nickel and homocysteine concentration in hemodialysis patients[J].Biol Trace Elem Res， 2008，124:195.

[3]Ansari R,Mahta A,Mallack E,et al.Hyberhomocysteinemia and neurologic disordoers:a review[J].J Clin Neurol， 2014，10:281.

[4]Sachdev P,Kalaria R,O’Brien J,et al.Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders:a VASCOG statement[J].Alzheimer Dis Assoc Disord， 2014，28:206.

[5]贾建平.中国痴呆与认知障碍诊治指南(2015版)[M].北京：人民卫生出版社.2015.

[6]Hugo J,Ganguli M.Dementia and cognitive impairment:epidemiology,diagnosis,and treatment[J].Clin Geriatr Med，2014，30:421.

[7]Carotenuto A,Rea R,Colucci L,et al.Late and early onset dementia:what is the role of vascular factors? A retrospective study[J].J Neurol Sci， 2012，322:170.

[8]Seshadri S,Beiser A,Selhub J,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease[J].N Engl J Med， 2002，346:476.

[9]Kamat PK,Vacek JC,Kalani A,et al.Homocysteine induced cerebrovascular dysfunction:a link to Alzheimer’s disease etiology[J].Open Neurol J， 2015，24:9.

[10]吴卫文，顾 青，祝新华，等.血管性认知功能障碍与血浆同型半胱氨酸水平的关系[J].中国老年医学杂志， 2012，32:2605.

[11]张 琼，戴朝博，王 巍，等.老年痴呆与血浆同型半胱氨酸水平的临床关系[J].实用老年医学，2015，29:134.

[12]Freitas S,Simoes MR,Alves L,et al.Montreal cognitive assessment (MoCA):validation study for vascular dementia[J].J Int Neuropsychol Soc， 2012，18:1031.

The relationship between serum homocysteine level and cognitive impairment in vascular dementia

LIUJin,ZHANGWei-wei,HANCheng-fu.

(DepartmentofNeurology,BeijingJiangongHospital,Beijing100054,China)

Objective To identify the relationship between serum homocysteine (Hcy) level and cognitive impairment in vascular dementia (vascular dementia,VaD).Methods Collected the continue cases of VaD patients from Jul .2015 to Jun.2016 in neurology department of our hospital.At the same time,control subjects from health examination center of our hospital were matched in age,gender,and education level.Serum Hcy concentration was assayed enzymatic cycling method.Mini-mental state examination (MMSE) and Montreal cognitive assessment (MoCA) were used to evaluate the cognitive impairment level.Results 76 individuals met our VaD inclusion criteria and 48 health subjects were included in our control group.The serum Hcy concentration was 26.18±7.86 μmol/L of VaD patients and 13.63±3.40 μmol/L of control group.The Hcy levels were significantly higher than health controls in VaDP=0.000(P<0.05).In the cognitive impairment,the scores of MMSE were 13.37±3.44 in VaD and 27.96±1.81 in control (P=0.00).It was negative correlation in MMSE scores and Hcy levels (R2=0.4123) by linear regression analysis.The scores of MoCA were 11.17±3.54 in VaD and 27.56±1.69 in control (P=0.00).The negative correlation with Hcy levels was more significant by MoCA assessment than MMSE (R2=0.5089).Conclusion Elevated concentrations of Hcy were associated with VaD.The higher Hcy levels had more serious cognitive impairment.

homocysteine,vascular dementia,cognitive impairment

1007-4287(2017)06-0971-03

R743

A

刘瑾(1980-)，女，主治医师，研究方向：脑血管病、认知功能障碍。

2016-11-19)