抑制NF—κB信号通路保护缺血/再灌注损伤心肌的研究进展

刘丹　张永慧　金良友　李小山　冯晓灵

【摘 要】目的：介绍抑制NF-κB信号通路的药物防治心肌缺血/再灌注损伤方面的研究进展。方法：查阅近五年的国内外文献，总结药物作用于NF-κB信号通路防治心肌缺血再灌注损伤方面的研究进展。结果： 槲皮素、赤芍总苷、绞股蓝皂苷、红景天苷和三七皂苷R1有良好的抗心肌缺血再灌注损伤作用。作用机理包括：抑制NF-κB活化和下调ICAM-1表达。结论：药物可以通过抑制NF-κB信号通路保护缺血心肌。

【关键词】NF-KB；心肌缺血/再灌注损伤；研究进展

1986年，Sen和Baltimore首次发现NF-κB。它是一种能特异的与免疫球蛋白的增强子KB序列（GGGACTTTCC）结合的核蛋白转录因子，具有Rel同源结构域（ RHD），是Rel蛋白家族成员。在一般状态下，NF-kB与抑制因子结合（ IkB 蛋白家族）形成NF-κB/ IκB三聚体，以非活化形式存在于细胞浆中。失活状态的NF-κB可被各种活性氧（ reactive oxygen species，ROS） ，细胞因子如 TNF-α，病毒感染等激活。其活化与动脉粥样硬化、炎症反应等疾病有关。现在许多以抑制NF-κB活化为目的的实验方法正从基因方面为防治缺血性心肌损伤探索一种新途径。本文就抑制NF-KB保护心肌缺血再灌注损伤的药物研究进展作一综述。

1 槲皮素

槲皮素在心肌缺血再灌注损伤中起重要作用。给予槲皮素预处理可显著改善心脏功能，减少心肌损伤，减少梗死面积。其在体内外对心肌氧化损伤及细胞凋亡有明显改善作用。槲皮素还抑制心肌缺血/再灌注损伤诱导NF-κB通路的激活。GW9662（PPARγ拮抗剂）或PPARγ部分敲除减轻槲皮素心肌缺血/再灌注损伤中的保护作用。研究结果表明，槲皮素通过PPARγ激活改善IRI诱导的心脏损伤和潜在的机制可能涉及抑制NF-κB的PPARγ激活途径[1]。

2 赤芍总苷

赤芍总苷（TPG）可抑制缺血心肌细胞凋亡。然而，它是否可以改善I/R损伤仍然知之甚少。通过RT-PCR和Western blot检测NF-κB和ICAM-1 mRNA和蛋白表达。缺血再灌注模型组NF-κB、ICAM-1 mRNA和蛋白表达增加，给药组NF-κB和ICAM-1 mRNA和蛋白表达水平均呈剂量依赖性降低[2]。因此，通过降低NF-κB和ICAM-1 mRNA、蛋白表达和细胞因子分泌，TPG预处理可减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤。这种机制可能与抑制NF-κB活化和下调ICAM-1表达有关。

3 绞股蓝皂苷

绞股蓝皂苷（GP）是绞股蓝的主要有效成分，已被证明具有多种药理活性。建立体外心肌缺血再灌注（I/R）损伤模型和在体心肌缺血/再灌注大鼠模型， GP预处理减轻I/R损伤大鼠心脏结构和功能的损害。研究表明，GP保护心肌细胞免受损伤。此外，GP预处理显著抑制IκB-α磷酸化和核因子NF-κB p65亚基易位到细胞核。在体外实验中，GP和MAPK通路抑制剂也减少了ERK，JNK和p38的磷酸化。ERK、JNK和p38的特异性抑制作用，提高缺氧/复氧损伤细胞的细胞活力。研究表明，在体外和体内实验中，GP都可以通过抑制NF-κB p65激活介导的MAPK信号通路保护心肌细胞缺血再灌注损伤。GP可能是一个有前途的预防或治疗心肌I/R损伤的有效成分[3]。

4 红景天苷

红景天苷对大鼠冠状动脉闭塞大鼠心肌酶和促炎性细胞因子的释放有抑制作用。也可恢复ST段。红四氮唑染色（TTC）染色和病理学分析表明，红景天苷能显著减轻体内心肌损伤。在离体心脏，红景天苷改善心脏功能，增强心肌收缩力和冠脉流量。体内外实验研究表明，红景天苷预处理可显著升高p-AMPK， PPAR-α and PGC-1α的表达，显著降低p-NF-κBp65， p-IκBα， p-IKKα和 p-IKKβ的表达。研究表明，AMPK/PGC-1α和AMPK/NF-κB参与了红景天苷对心肌缺血/再灌注损伤（I/R）模型的保护作用[4]。

5 三七皂苷R1

三七皂苷R1（R1）对心肌缺血/再灌注损伤大鼠具有保护作用。心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）诱导缺血30 min再灌注60 min，随机分为5组：假手术组、模型组、R1（20mg/kg，40 mg/kg，60 mg/kg）。血清乳酸脱氢酶（LDH）活性、肌酸激酶（CK）、髓过氧化物酶（MPO）、总超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA），再灌注60 min后测定。白细胞介素-1（IL-1ββ）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子（TNF）-α采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行评估，Western blotting测定维生素D3上调蛋白1（VDUP1），IκB α，P-IκB α，NF-κBP65， pNF-κBP65表达水平。研究表明，R1可以改善受损的线粒体形态和氧化系统，IL-1β，IL-8和TNF-α含量降低。R1基本可抑制p-IκBα，NF-κBP65，p-NF-κBP65蛋白水平和增加VDUP1蛋白水平。R1可以有效地改善1 / R损伤的进展，可用于治疗心肌缺血/再灌注损伤[5]。

6 结语

心血管系统常见病急性心肌梗死常采取冠脉介入、溶栓等方法使堵塞的血管再通，然而血管再通，心肌恢复血流后所带来的心肌缺血再灌注损伤是医务人员、科研工作者急需解决的问题也是热点研究问题。目前对于NF-κB与心肌缺血再灌注损伤的研究逐渐深入，抑制NF-κB信号通路的药物备受关注，该通路的研究可为临床防治心肌缺血再灌注损伤提供新的理论依据。

【参考文献】

[1]Liu X，Yu Z，Huang X， et al.Peroxisome proliferator-activated receptor γ （PPARγ） mediates the protective effect of quercetin against myocardial ischemia-reperfusion injury via suppressing the NF-κB pathway[J]. Am J Transl Res，2016，8（12）：5169-5186.

[2]Lu L， Wei P， Cao Y， et al.Effect of total peony glucoside pretreatment on NF-κB and ICAM-1 expression in myocardialtissue of rat with myocardial ischemia-reperfusion injury[J]. Genet Mol Res，2016，15（4）.

[3]Yu H， Shi L， Qi G， et al.Gypenoside Protects Cardiomyocytes against Ischemia-Reperfusion Injury via the Inhibition of Mitogen-Activated Protein Kinase Mediated Nuclear Factor Kappa B Pathway In Vitro and In Vivo[J]. Front Pharmacol， 2016，7：148.

[4]Chang X， Zhang K， Zhou R， et al.Cardioprotective effects of salidroside on myocardial ischemia-reperfusion injury in coronaryartery occlusion-induced rats and Langendorff-perfused rat hearts [J]. Int J Cardiol，2016，215：532-544.

[5]Xia KP， Ca HM， Shao CZ.Protective effect of notoginsenoside R1 in a rat model of myocardial ischemia reperfusion injuryby regulation of Vitamin D3 upregulated protein 1/NF-κB pathway[J]. Pharmazie，2015，70（11）：740-744.

[責任编辑：朱丽娜]