肺淋巴管肌瘤病并双肾、腹膜后多发血管平滑肌脂肪瘤一例

郑春暖，苏海燕，吴文乔，沈洪武

(福建医科大学附属漳州市医院病理科，福建漳州363000)

肺淋巴管肌瘤病并双肾、腹膜后多发血管平滑肌脂肪瘤一例

郑春暖，苏海燕，吴文乔，沈洪武

(福建医科大学附属漳州市医院病理科，福建漳州363000)

淋巴管肌瘤病；多发血管平滑肌脂肪瘤；发病机制；病理诊断

肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM)是一种相对罕见、病因不明、持续发展的弥漫性肺间质疾病。散发的LAM发病率大约为总人口的百万分之一，但在遗传性疾病结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)的女性患者中，PLAM的发病率很高(26%～39%)[1]。目前认为PLAM与血管平滑肌脂肪瘤(AML)、肺透明细胞糖瘤(CCST)等同属于血管周上皮样细胞分化的肿瘤(PEComa)——一组在组织学和免疫表型上具有血管周上皮样细胞特征的间叶性肿瘤[2]，并且在分子遗传学上与TSC1、TSC2基因的杂合性丢失有密切相关性。肺淋巴管肌瘤病起病隐匿，进展缓慢，临床上容易误诊、漏诊，延误疾病的诊治。现报道1例肺淋巴管肌瘤病合并双肾、腹膜后多发血管平滑肌脂肪瘤病例及复习文献，提高对该病的认识。

1 病例简介

患者女性，49岁，因“活动后气喘4年余，加剧伴咳嗽、咳痰3 d”为主诉于2013年2月14日入院。既往有反复多次“肺大疱破裂致气胸史”，1992年住我院诊断“右肾错构瘤”，行右肾切除术，术后病理证实为右肾血管平滑肌脂肪瘤；2000年住我院行双侧肺大疱切除术，术后病理诊断为肺大疱；无口服避孕药史，无皮肤色素沉着及鲨革斑，无类似家族史。此次入院影像学检查：胸部CT示双肺弥漫分布大小不等的囊腔，疑肺淋巴管肌瘤病(图1)。双肾CT平扫+增强示左中腹巨大肿瘤；左肾占位，考虑血管平滑肌脂肪瘤；右肾术后缺如。腹部MRI示左肾中极异常信号影，考虑血管平滑肌脂肪瘤；左中腹占位：考虑恶性肿瘤，来源于腹膜后(图2)。实验室肺功能检查：重度阻塞性通气功能障碍，弥散功能重度减退。缘于该患者此次入院临床病史特点及影像学资料均怀疑肺淋巴管肌瘤病，且病情较重，肺功能差，不适宜重新肺活检，应临床医生要求将其既往2000年住院“双侧肺大疱切除”送检的肺组织HE切片重新审阅，石蜡包埋组织重新切片行免疫组化染色：平滑肌肌动蛋白(SMA)、结蛋白(Desmin)、波形蛋白(Vimentin)、黑色素瘤抗体(HMB45)、神经特异性蛋白(S-100)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、淋巴管内皮细胞特异性抗体(D2-40)；重新镜下详细观察发现肺组织内多发扩张的囊肿，囊壁为增生的短梭形平滑肌样细胞呈小簇状或小巢状分布，或沿血管、淋巴管和细支气管分布；部分区域梭形细胞呈小结节状增生，细胞形态温和，核分裂像罕见(图3)。免疫组化染色结果显示增生的平滑肌样细胞表达SMA、Vimentin、HMB45、ER、PR，淋巴管内皮细胞表达D2-40(图4～图8)。结合患者临床病史、肺部影像学特点，符合肺淋巴管肌瘤病诊断。重新审阅1992年送检的右肾切除标本HE切片为经典的血管平滑肌脂肪瘤。该患者经内科对症治疗，肺功能相对稳定后，转外科行“左侧中上腹部腹膜后肿瘤切除术”，术中见横结肠系膜根部后腹膜肿块，大小12.0 cm×10.0 cm×7.0 cm，肿瘤与周围组织界限尚清楚，位于腹主动脉左侧，部分包绕腹主动脉；左肾中极肿块，大小3.7 cm×2.0 cm×1.7 cm，左肾病灶暂未予处理。手术送检标本常规固定、制片及免疫组化染色。术后送检腹膜后肿物大体标本为：椭圆形肿物一个，大小12.0 cm×10.0 cm×7.0 cm，实性，质软，鱼肉状，灶性出血、坏死，界限尚清楚。镜下观察肿瘤组织由脂肪、血管和平滑肌样细胞三种成分混合组成，以平滑肌样细胞成分为主；部分区域瘤细胞胞浆透亮，核有轻度异型性，围绕血管分布，局灶出血、坏死，核分裂数1～3个/50 HPF(图9)。免疫组化染色结果显示瘤细胞表达SMA、Vimentin、HMB45，P53弱表达，增殖指数Ki67热点区约10%表达(图10、图11)。病理诊断腹膜后肾外血管平滑肌脂肪瘤。结合患者影像、病史资料及病理标本检查，诊断肺淋巴管肌瘤病合并双肾、腹膜后多发血管平滑肌脂肪瘤。术后随访3年，患者一般情况稳定；长期口服雌激素拮抗剂治疗，呼吸困难症状部分缓解，腹膜后肿物切除后复查未复发。

图1CT示肺的淋巴管肌瘤病影像学呈“马蜂窝”改变；图2腹部MRI示腹膜后肿块；图3肺淋巴管肌瘤病HE形态（×200）；图4淋巴管肌瘤细胞SMA阳性（×200）

图5 淋巴管肌瘤细胞HMB45阳性(×400)；图6淋巴管肌瘤细胞ER阳性(×400)；图7肺淋巴管肌瘤细胞PR阳性(×400)；图8淋巴管内皮细胞D2-40阳性(×200)

图9 腹膜后血管平滑肌脂肪瘤HE形态(×100；a，瘤细胞经典形态；b，病灶出血、坏死);图10腹膜后血管平滑肌脂肪瘤SMA阳性（×200）；图11腹膜后血管平滑肌脂肪瘤HMB45阳性（×200）

2 讨论

肺的淋巴管肌瘤病(PLAM)是一种相对罕见的疾病，通常为散发性，几乎均发生于女性[3]，尤其是生育期妇女。①临床特点主要有进行性呼吸困难、反复发作的自发性气胸、胸痛、乳糜胸等[4]；近1/2的患者以自发性气胸为首发症状，部分患者合并肾的血管平滑肌脂肪瘤[5]。影像检查CT显示肺部的囊性病变，呈特征性蜂窝状。实验室检查肺功能有阻塞性通气障碍及弥散功能障碍；血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-D水平升高[6]。②病理学特点：肺的淋巴管肌瘤病早期病变容易被忽视。显微镜下表现为短梭形的平滑肌样细胞围绕囊肿边缘呈簇状或巢状增生，或沿血管淋巴管和细支气管周围弥漫侵袭性生长，进展期呈结节状增生，可混杂有数量不等的结缔组织[7]；LAM细胞核无异型性，核分裂像罕见。免疫组化染色显示有ER、PR、HMB45、Melan-A、SMA的表达；免疫电镜提示LAM细胞浆内有I期或II期的前黑素体。③发病机制：肾的血管平滑肌脂肪瘤和肺淋巴管肌瘤病常伴发结节性硬化症(TSC)。TSC是一种常染色体显性遗传病，与TSC1、TSC2基因突变有关；TSC1和TSC2是两个肿瘤抑制因子，TSC的发生是由于肿瘤抑制因子发生了经典的“二次打击论”，导致TSC1或TSC2完全缺失，从而导致丝/苏氨酸蛋白激酶(mTOR1)活化的失调节，因此导致PEComa在内肿瘤的发生。TSC和LAM均可发生TSC1或TSC2基因突变，但一般认为，LAM并非遗传性疾病，基因突变为体细胞突变。另外，肺的LAM几乎均发生于育龄期妇女，病理免疫组化检测LAM细胞表达ER、PR，提示LAM除与TSC基因突变有关外，与性别及雌孕激素的作用有密切相关性[7-8]。④鉴别诊断：肺淋巴管肌瘤病须与肺间质纤维化、肺气肿、支气管哮喘、特发性气胸、肺原发性平滑肌瘤、转移性平滑肌瘤鉴别，性别、年龄及影像检查等临床资料和免疫组化检查有助于鉴别诊断。肾及腹膜后血管平滑肌脂肪瘤需与肾癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤及胃肠道间质瘤等鉴别。⑤治疗及预后：对于肺的LAM，目前尚缺乏有效的治疗方法。免疫组化显示LAM细胞表达雌激素及孕激素受体，临床研究证明抗雌激素治疗有一定的疗效，但存在争议[9]；本例患者经拮抗雌激素治疗3年，呼吸困难症状部分缓解，病情相对稳定。近年来分子研究显示LAM、AML等PEComa家族与TSC发病存在共同的TSC1/TSC2基因突变，致使TSC1/TSC2复合体功能丧失，mTOR活性增强，启动了细胞异常增生的信号通路途径；研究显示西罗莫司能够特异性的抑制mTORC1活性，对于PEComa家族及TSC治疗有效；其他药物如辛伐他汀、羟氯喹对LAM治疗可能有一定作用，有待多中心临床研究进一步论证[10]。LAM呈慢性进展性病程，多数患者可存活10年以上，最终死于肺功能衰竭；对于晚期患者，可选择肺移植手术，但仍有复发可能[11]。提高临床对肺淋巴管肌瘤病的认识，早期发现和干预以期控制、延缓病情发展；期待有更多、更深入的研究，对肺淋巴管肌瘤病的治疗取得突破性进展。

[1]徐凯峰,朱元珏.淋巴管肌瘤病诊断和治疗进展[J].中华结核和呼吸杂志,2008,31(9)：690-691.

[2]Foipe AL.Neoplams wit perivascular epithelioid cell differentiantion(PEComa)[M]//Fletcher CD,Unni KK,Mertens F,et al.World Heslth Organization classification of tumors.Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone.Lyon：IARC Press,2002：221-222.

[3]Ferrans VJ,Yu ZX,Nelson WK,et al.Lymphangioleiomyomatosis (LAM)：a review of clinical and morphological features[J].J Nippon Med Sch,2000,67(5)：311-329.

[4]Ye L,Jin M,Bai C.Clinical analysis of patients with pulmonary lymphangioleiomyomatosis(PLAM)in mainland China[J].Respir Med,2010,104(10)：1521-1526.

[5]Johnson SR,Tattersfield AE.Clinical experience of lymphangioleiomyomatosis in the UK[J].Thorax,2000,55(12)：1052-1057.

[6]Young L,Lee HS,Inoue Y,et al.Serum VEGF-D a concentration as a biomarker of lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response：a prospective analysis of the multicenter international lymphangioleiomyomatosis efficacy of sirolimus(MILES)trial[J]. Lancet Respir Med,2013,1(6)：445-452.

[7]蔡俊娜,施旻,王坚,等.血管周上皮样细胞和血管周上皮样细胞分化的肿瘤[J].中华病理学杂志,2011,40(1)：59-64.

[8]Gu X,Yu JJ,Ilter D,et al.Integration of mTOR and estrogen-ERK2 signaling in lymphangioleiomyomatosis pathogenesis[J].Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(37)：14960-14965.

[9]Johnson SR,Cordier JF,Lazor R,et al.European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis[J].Eur Respir J,2010,35(1)：14-26.

[10]Atochina-Vasserman EN,Goncharov DA,Volgina AV,et al.Statins in lymphangioleiomyomatosis.Simvastatin and atorvastatin induce differential effects on tuberous sclerosis complex 2-null cell growth and signaling[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2013,49(5)：704-709.

[11]Benden C,Rea F,Behr J,et al.Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis：the European experience[J].J Heart Lung Trangsplant,2009,28(1)：1-7.

R563

D

1003—6350（2017）11—1878—03

2016-10-12)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.057

郑春暖。E-mail：zhengchunnuan@sina.com